乙肝新兴治疗方案有哪些？

乙肝新兴治疗方案ASO、siRNA 等可快速降低 HBsAg，联用长效干扰素可能 提升疗效。

全球范围内，乙肝治疗新兴疗法百花齐放。针对乙肝难以完全治愈的局面，目前全球范围内 根据乙肝病毒感染的整个机制开发了多种新兴疗法，以期实现乙肝的完全治愈或者大比例的 临床治愈，主要包括（1）靶点 HBV 生命周期的药物：siRNA、ASO、入胞抑制剂、核衣壳 组装抑制剂、HBsAg 释放抑制剂等；（2）靶向宿主免疫系统的药物：治疗性疫苗、TLR 激 动剂、免疫检查点抑制剂等。

（1）开发进度方面：统计分析当前国内乙肝新型疗法的开发进展，我们发现上述新兴疗法 药物大多处在 1、2 期临床阶段，按照《慢性乙型肝炎抗病毒治疗药物临床试验技术指导原 则》的要求，我们预计在短期（2~3 年）将没有上述新兴疗法在国内获批上市。其中，国内 布局最多的乙肝疗法为核衣壳抑制剂，目前有约 11 款药物已在注册临床阶段；而在海外最 受重视的靶向病毒 RNA 的 siRNA 和 ASO 疗法在国内主要还是 MNC 布局，国内仅有少数企 业通过从海外引进品种参与其中；除此之外，NTCP 受体抑制剂、HBsAg 释放抑制剂、治疗 性疫苗、TLR 激动剂等其他类型的新兴乙肝药物也有少数企业布局。

siRNA：siRNA 药物主要通过 RNA 干扰的方式沉默乙肝 mRNA 的表达以起到治疗作用。目 前国内主要有腾盛博药从 Vir Biotechnology 引进的 VIR-2218/ BRII-835 和杨森的 JNJ-73763989，均在 2 期临床；此外，齐鲁制药还于 21 年 12 月从 Arbutus 引进了 AB-729， 目前暂未在国内开展临床。

ASO：反义寡核苷酸通过与病毒 mRNA 结合的方式沉默乙肝 mRNA 的表达以起到治疗作用。 目前国内仅有 GSK 与罗氏布局了这一领域，其中 GSK 两款药物均在 2 期，而罗氏已终止相 关研究；暂无国内公司布局这一领域。

NTCP 受体抑制剂：HBV 进入肝细胞需要通过 HBV pre-S 蛋白和肝细胞表面 HSPG 和 NTCP 受体结合，NTCP 受体抑制剂能够抑制病毒进入细胞的过程。目前国内仅有两款 NTCP 受体 抑制剂在研，处在 2 期临床阶段。

核衣壳抑制剂：HBV 衣壳由核心蛋白装配而成，3 个核心蛋白二聚体聚集为核，通过疏水作 用力再与其他二聚体结合，最后得到由 120 个二聚体组成的二十面体衣壳蛋白。在逆转录以 前，HBV 逆转录酶，pgRNA 需要被衣壳蛋白正确包裹。因此，通过核衣壳抑制剂阻断衣壳 蛋白装配，或加快衣壳蛋白降解，都会阻断衣壳装配过程，从而影响病毒复制。目前国内已有 11 款开展注册临床，恒瑞、齐鲁、科伦等企业均有布局，另有罗氏、杨森等 MNC 布局。

HBsAg 抑制剂：HBsAg 抑制剂能够抑制或者干扰 HBsAg 的分泌，目前国内仅有广生堂在 内的两款药物在研，均在 1 期临床阶段。

治疗性疫苗：治疗性疫苗的能够增强或恢复机体对于 HBV 的特异性免疫反应从而清除 HBV。 目前国内已有 4 款药物在临床阶段，其中江苏孟德尔基因科技有限公司的治疗用（合成肽） 乙型肝炎疫苗已在 3 期临床，其余均在 2 期。

其他：此外，歌礼制药的 FXR 激动剂、PD-L1 单抗，恒瑞医药的 TLR-8 激动剂，亚盛医药 的 IAP 抑制剂以及罗氏的 TLR-7 激动剂均在 1、2 期阶段。

（2）临床数据方面：目前多款乙肝新型疗法（主要为 ASO、siRNA）的 2 期临床数据初步 表明上述疗法可快速降低 HBsAg，但早期数据表明此类药物停药后可能面临 HBsAg 反弹， 此外部分研究表明新兴疗法联用长效干扰素会有更好疗效。目前，全球范围内已有多款乙肝 新型疗法进入 2 期临床，包括 4 款 siRNA 疗法、2 款 ASO 疗法、2 款 NTCP 受体抑制剂、 5 款核衣壳抑制剂、4 款 HBsAg 抑制剂、9 款治疗性疫苗等，目前已有部分药物在海外重要 学术会议上市披露了部分数据。

从当前已披露的临床数据来看， ASO 疗法与 siRNA 疗法相对其他新兴疗法的临床数据更 好，主要体现在 siRNA 疗法与 ASO 疗法的现有小样本数据表明上述疗法可以实现快速的 HBsAg 降低，但不足之处在于现有数据表明上述药物在停药后可能会面临 HBsAg 反弹。 从目前数据来看，ASO 疗法与 siRNA 疗法联用长效干扰素可能会有更好疗效。

1）ASO 疗法：GSK3228836/Bepirovirsen Ionis/GSK 于 2021 年在 Nature medicine 上发表了 Bepirovirsen 的 2 期数据。该研究中，既 往未经过治疗使用 Bepirovirsen 单药治疗组基线平均 HBsAg 范围 3715~7762 IU/mL， Bepirovirsen 联合核苷药物组 HBsAg 为 602 IU/mL。治疗过程中（共 6 个 dose,分别在 day1,4,8,11,15,22），有 4 名患者实现了短暂的 HBsAg 转阴，但后来均发生反弹。第 40 周 时，既往未经过治疗使用 Bepirovirsen 单药 300mg 剂量组患者 HBsAg 降低了 1.56 个 log， Bepirovirsen 单药 300mg 联合核苷药物组降低了 1.99 个 log。

onis/GSK 于 2022 年在 EASL 上发表了 Bepirovirsen 的最新 2 期 B-Clear 研究数据，该研 究中患者（接受核苷和没有接受核苷治疗均可）被随机分配 (3:3:3:1) 到 4 个治疗组中，第 一组 Bepirovirsen 300mg/w用药 24 周；第二组 Bepirovirsen 300 mg/w用药 12 周，然后 150 mg 用药 12 周；第三组 Bepirovirsen 300 mg /w 用药 12 周，然后再用 12 周安慰剂；第四组 安慰剂治疗 12 周后用 Bepirovirsen 300 mg/ w 治疗 12 周。四个组中接受核苷治疗患者基线 平均 HBsAg 范围为 1820~2692 IU/mL，未接受核苷治疗患者为 4467~5754 IU/mL。 研究发现，针对接受核苷治疗的患者，在完成 24 周治疗时达到 28%的临床治愈率；针对没 有接受核苷治疗的患者，在完成 24 周治疗时达到 29%的临床治愈（尚未披露治疗结束后随 访 24 周时的数据）。目前，Bepirovirsen 联合长效干扰素的 2 期 B-Together 正在开展中。

2）siRNA 疗法：VIR-2218 Vir 在 AASLD 2021 会议上公布了 VIR-2218 的最新 2 期数据，该研究中不同治疗组患者基 线平均 HBsAg 最小 630 IU/mL（VIR-2218+PEG-IFNa ≤48 wk），最大约 2754 IU/mL （VIR-2218 only）。治疗 24 周后（每 4 周皮下注射 1 次，共 6 次），VIR-2218 单药组 HBsAg 降低 1.89 个 log，VIR-2218 联合长效干扰素组最大降低 2.55 个 log。相比较而言，VIR-2218 联合长效干扰素相对 VIR-2218 单药的效果更好，提示 siRNA 疗法联合长效干扰素可能取得 更好疗效。

此外，在 VIR-2218 联合长效干扰素治疗的 3 个组别中各有 1 例患者（基线 HBsAg 范围在 134~156 IU/mL 之间）实现了 HBsAg 转阴，大概占比达 6.7%-11.1%。

3）siRNA 疗法：RG6346 Dicerna/罗氏在 AASLD 2020 会议上公布了 RG6346 的 2 期数据，该研究中 RG6346 联用核苷类药物组基线平均 HBsAg 范围为 2818~4168 IU/mL，未使用过核苷类药物的 RG6346 单药组 HBsAg 为 14454 IU/mL。治疗 32 周时，RG6346 联用核苷类药物组 HBsAg 降低 1.5~2.0 个 log；治疗第 57 天时，RG6346 单药组 HBsAg 降低 1 个 log。从后续随访收集的 数据来看，在最后一次治疗 60-80 天后 HBsAg 有反弹的趋势。

4）siRNA 疗法：JNJ-73763989 Arrowhead/强生在 AASLD 2021 会议上披露了 JNJ-73763989 的 2 期数据，该研究中 JNJ-73763989+NA 不同剂量组 基 线 平 均 HBsAg 范 围 3981~6309 IU/mL ， JNJ-73763989+NA+核衣壳抑制剂 JNJ-6379 组 HBsAg 为 5011 IU/mL。研究结果显示，随 访 24 周时治疗组约 400 多名患者中无人实现临床治愈，且可以明显观察到第 48 周后随随访 时间的推移 HBsAg 不断回升。

此外治疗第 48 周时，JNJ-73763989 200mg 组降低 2.6 个 log，JNJ-73763989 100mg 组降 低 2.1 个 log；而 JNJ-73763989 100mg 联合核衣壳抑制剂 JNJ-6379 组仅降低 1.8 个 log， 联合治疗组相对 JNJ-73763989 单药组效果更弱。