复宏汉霖HLX43开发策略及临床数据情况如何？

HLX43（PD-L1 ADC）是复宏汉霖采用 TMALIN 连接子+TOPO1i 毒素载荷开发的下一代 I/O ADC 资产。

1.开发策略：PD-L1泛瘤种靶点+可内化人源IgG1骨架+宜联TMALIN平台

HLX43 通过采用泛瘤种靶点 PD-L1+核心骨架 HLX20+宜联 TMALIN 技术平台，实现精 准杀伤+肿瘤免疫双重机制。 1）靶点选择：已获临床验证的泛肿瘤靶点 PD-L1 机制成熟，多种实体瘤中均有表达/高 表达，应用场景广泛。程序性死亡受体 1（programmed death 1, PD-1）是 CD28 超家族 成员的免疫抑制分子，主要表达于激活的 CD4+T 细胞、CD8+T 细胞、自然杀伤 T 细胞、 B 细胞和活化的单核细胞，由 T 细胞受体或 B 细胞受体信号通路诱导，并在肿瘤坏死因子 刺激下增强。细胞程序性死亡配体-1（programmed cell death ligand1, PD-L1）作为 PD-1 的内源性配体也属于 I 型跨膜蛋白，包括与 PD-1 结合的膜外 IgV 区域、跨膜区域和膜内 区域，常常表达于多种肿瘤细胞，如黑色素瘤、结肠癌、肺癌、胰腺癌等，可在促炎性细 胞因子激活下进一步上调。 机体正常情况下，PD-1/PD-L1 通路发挥重要的免疫调节作用。当肿瘤细胞上高表达的 PD-L1 与 T 细胞上的受体 PD-1 结合时，可传递负性调控信号，诱导 T 细胞凋亡或导致免 疫无能，使肿瘤细胞得以逃避机体的免疫监控和杀伤。同时，PD-1/PD-L1 通路激活还可 改变 T 细胞分化，使效应 T 细胞（effector T cell, Teff）及记忆 T 细胞（memory T cells, Tm） 分化受损，调节性 T 淋巴细胞（Regulatory T cells, Treg）和衰竭 T 细胞（exhaustion T cells, Tex）分化上调，从而显著抑制 T 细胞免疫效应。当 PD-1 与 PD-L1 结合被阻断时，负性 调控信号亦被阻断，T 细胞可恢复其活性，重新获得杀伤肿瘤细胞的能力。 PD-1/PD-L1 免疫检查点抑制剂不同于传统肿瘤治疗手段，利用机体自身的免疫系统发挥 杀伤肿瘤的作用。目前已在多种实体肿瘤和血液系统恶性疾病中彰显出卓越疗效，其最大 优势是产生持久应答、带来长期生存。

2）核心骨架：采用汉霖自研靶向 PD-L1 人免疫球蛋白 hIgG1 单抗 HLX20 作为骨架，具 备高结合能力+可内化的人源化 IgG1 等优势，临床研究已验证其疗效及安全性。PD-L1 是内吞能力有限的肿瘤靶点，Seagen 的 SGN-PDL1V 抗体经工程化改造后具备快速内吞 能力, 但其内吞速率在不同肿瘤细胞间差异较大，可能影响肿瘤杀伤效果。HLX20 具有与 PDL1V 抗体相近的内吞能力，且在小鼠肿瘤模型上显示出与阿替利珠类似药相同的肿瘤 抑制效应。

3）连接子-毒素：宜联生物创新 TMALIN 连接子（Tumor Microenvironment Activable LINker）+高效能拓扑异构酶 1 抑制剂（TOPO1i）毒素载荷，可在肿瘤微环境下激活， 并实现胞内/胞外双重释放。2022 年 12 月，复宏汉霖与苏州宜联生物达成战略合作，复 宏汉霖将获得基于宜联生物自主知识产权的 ADC 技术平台针对两个指定靶点在全球范围 内开发、生产和商业化等相应 ADC 产品的独家许可和分许可权益。 宜联 TMALIN 技术平台优势明显：（1）独特的酶切特性：具有在肿瘤微环境中胞外裂解 的能力，无论抗体是否可被内吞，ADC 都仍具有较高抗肿瘤活性，大大拓宽抗体选择范 围；（2）特别的毒素-连接子设计：ADC 可在肿瘤微环境富集，增加肿瘤中有效载荷的比 例和血药浓度，并具有较高的治疗指数；（3）以上两种特性可产生较强旁观者效应：在抗 原表达低甚至无抗原表达的肿瘤中产生良好抗肿瘤作用。该技术构建的 ADC 具有极高全 身循环稳定性，减弱脱靶毒性；优异的溶解性和化学稳定性，可得到高均一性、定点定量的 ADC 偶联（DAR=8）；实现高效偶联(≥90%）。 HLX43 结构兼具多重优势：三肽连接子可裂解且肿瘤微环境（TME）激活，并在循环血 液中高度稳定；高效能 TOPO1i 毒素载荷 C24 具有高活性（体外活性是 DXd 的 4-10x） 和强旁观者杀伤效应，且半衰期较短（鼠半衰期比 DXd 短）；宜联 TMALIN 毒素释放机制 由多种肿瘤细胞内和肿瘤微环境中高表达的蛋白水解酶调控，可实现毒素的细胞内/细胞外 双重释放。独特的作用机制使 HLX43 较同类 ADC 产品具有更大的治疗窗，有望为 PD-(L)1 耐药/低响应患者带来临床获益。

2.临床数据：临床I期初步疗效优异，HLX43有望成为BIC重磅单品

临床前数据显示，HLX43 通过差异化结构设计，在体外抗体亲和力、内吞效率、细胞杀 伤、血液稳定性及旁观者杀伤效应等方面均有优异表现。体外实验中，HLX43 对树突状 细胞和巨噬细胞未显示细胞毒性；小鼠肿瘤模型中，HLX43 在 MDA-MB-231 乳腺癌细胞 皮下荷瘤模型、LU6437 鳞状非小细胞肺癌模型等均显示出优效活性；体内药效研究中， HLX43 在多种细胞系皮下异植肿瘤模型（CDX）和患者来源肿瘤皮下异植模型（PDX） 中（包括对 PD-1 抗体治疗低响应或耐药模型）均展现优效抑瘤作用，且安全性良好。

2025 年 6 月，公司于 2025 ASCO 大会首次公布 HLX43 用于治疗晚期/转移性实体瘤患 者的 I 期临床试验数据。HLX43 在 NSCLC 和胸腺鳞状细胞癌（TSCC）患者中展现优秀 的初步疗效。该 I 期研究由两个阶段组成，Ia 期和 Ib 期分别为剂量递增阶段和剂量扩增阶 段，旨在探索 HLX43 的不同剂量特征。截止 2025 年 3 月 28 日，共 21 名患者纳入到 Ia 阶段，接受剂量为 0.5 mg/kg (n=3)、1 mg/kg (n=3)、2 mg/kg (n=3)、2.5 mg/kg (n=3)、3 mg/kg (n=3)或 4 mg/kg (n=6)的 HLX43 治疗；Ib 期 2 mg/kg 组共入组 21 名 NSCLC 患者 （其中 71.4%为鳞状、28.6%为非鳞状）。Ia 期和 Ib 期 2.0 mg/kg 组的中位随访时间分别 为 9.7 个月和 7.0 个月，患者既往中位治疗线数分别为 2L 和 3L，其中 Ib 期患者之前均接 受过铂类药物治疗。 1）疗效性方面：研究者评估的 Ia 期 ORR 为 36.8%；75%的 TSCC 患者达到部分缓解（3/4 名，ORR=75%）；Ib 期 2.0 mg/kg 组 NSCLC 患者经研究者评估的 ORR 为 38.1%， 其中 SqNSCLC 患者 ORR 为 40%。值得关注的是，脑转移 NSCLC 患者疾病控制率 （DCR）达 100%。Ia 期研究的 mPFS 为 4.2 个月，Ib 期 2.0 mg/kg 组的 mPFS 为 5.4 个月；mOS 分别为 8.9 个月、NR。 2）安全性方面：所有患者均报告有 TEAEs，大多为 1-2 级。Ia 和 Ib 期研究中，≥3 级 TRAE 发生率分别为 28.6%（Ia）、42.9%（Ib，2.0mg/kg）。2.0 mg/kg 剂量下 HLX43 血液学毒性较低（贫血 14.3%，淋巴细胞下降 14.3%，血小板下降 0%，中性粒细胞 下降 0%），未来有望扩展至 1L 疗法及联用方案，具备 BIC 重磅单品潜力。

2025 年 9 月，公司于 2025 WCLC 大会更新了 HLX43 治疗晚期/转移性实体瘤的临床 I 期数据。截至 2025 年 6 月 28 日，共 56 例 NSCLC 患者入组 Ia 期及 Ib 期 2.0 和 2.5 mg/kg 剂量组（其中 51.8%为鳞状、48.2%为非鳞状）。经研究者评估，54 例可评估疗效患者 ORR=37.0%、DCR=87.0%。疗效性方面： 1）后线鳞癌：亚组分析结果显示，4L+ Sq NSCLC 患者（n=28）HLX43 组 ORR=28.6%、 DCR=82.1%，较标准治疗药物多西他赛（ORR=12.8%）展现出显著临床获益。值得关注 的是，多西他赛经治的 3L 及后线 NSCLC 患者（n=10）ORR=30.0%，DCR=80%；接受 2 mg/kg 剂量 HLX43 治疗患者（n=15）ORR=40.0%，DCR=73.3%，提示 HLX43 在肺 鳞癌后线治疗中的重要潜力。2）非鳞癌：3L+ Nsq NSCLC 人群（n=26）ORR=46.2%、DCR=96.2%。值得关注的是， EGFRwt Nsq NSCLC 患者（n=15）cORR=46.7%、DCR=93.3%。2.5 mg/kg 剂量组患 者（n=5）cORR=60.0%、DCR=80%，彰显 HLX43 在 Nsq NSCLC 患者人群中更为显著 的疗效优势。 3）晚期脑转移：晚期脑转移 NSCLC 患者（n=11）仍有显著治疗获益，cORR=36.4%、 DCR=100.0%，mPFS 为 5.4 个月。 4）PD-L1 表达阴性：PD-L1 阴性（TPS＜1%，n=21）患者 ORR、DCR 分别达 38.1%、 85.7%，提示 HLX43 疗效不受 PD-L1 表达限制，有望覆盖更广泛的患者群体。 安全性方面，最常见≥3 级 TRAEs 为贫血（19.6%）、白细胞计数减少（19.6%）、中性粒 细胞计数减少（16.1%）及淋巴细胞计数减少（12.5%），血小板计数减少仅 3.6%。与此 前在 2025 ASCO 上披露的安全性一致，支持未来扩展至一线及联合治疗方案。其中，12 例（21.4%）患者报告了免疫相关不良事件（irAE），8 例（14.3%）出现免疫相关性肺病， 多为 1-3 级。同时，发生免疫相关性肺病患者人群中观察到更高治疗获益，包括 50.0%的 cORR 及 100%缩瘤率，提示 HLX43 可能“双管齐下”，疗效经由小分子毒素及免疫机制 介导。此次数据更新进一步验证 HLX43 在晚期 NSCLC 等实体瘤中的卓越疗效。