帕金森病现有治疗方案有哪些？

临床特征的不同提示了潜在发病机制的差异性。因此，提倡实 施针对 PD 的个体化治疗策略，临床实践而言，对于帕金森早期（Hoehn‐Yahr 分级 1.0~2.5 级）和晚期（Hoehn‐Yahr 分级 3.0~5.0 级）进行不同的治疗方 案。

1. 帕金森病早期

1.1 多巴胺能治疗药物

复方左旋多巴（多巴丝肼、卡比双多巴）：左旋多巴是治疗帕金森病的标准疗法， 是帕金森病药物治疗中最有效的对症治疗药物。本药物为多巴胺的前体，可以通 过血脑屏障，直接转化为多巴胺，从而补充大脑中缺失的多巴胺。然而，在大多 数患者中，随着疾病进展和左旋多巴长期使用会产生运动并发症，包括症状波动 和异动症。需要指出的是，现有证据提示早期应用小剂量左旋多巴（400 mg/d 以 内）并不增加异动症的产生；与左旋多巴的治疗时间相比，高剂量的左旋多巴和 长病程对异动症的发生风险影响更大。因此，早期并不建议刻意推迟使用左旋多 巴，特别对于晚发型帕金森病患者或者运动功能改善需求高的较年轻患者，复方 左旋多巴可以作为首选，但应维持满足症状控制前提下尽可能低的有效剂量。复 方左旋多巴常释剂具有起效快之特点，而缓释片具有维持时间相对长，但起效慢、 生物利用度低，在使用时，尤其是两种不同剂型转换时需加以注意。 多巴胺受体激动剂：有两种类型：麦角类和非麦角类，其中麦角类由于可能引起 瓣膜病变的严重不良反应，临床已不主张使用，而主要推崇采用非麦角类，并作 为早发型患者病程初期的首选药物。此类药物能有效刺激大脑内多巴胺受体活性， 提升多巴胺受体对于多巴胺的敏感性。

MAO‐BI：多巴胺在脑内通过 MAO-BI 氧化降解，并在其代谢过程中产生大量氧 自由基损伤神经元。因此，抑制 MAO-BI 的活性既能延长多巴胺在脑内的停留时 间、增强疗效，减少左旋多巴的用量及其副作用，又能间接起到保护神经元的作 用。对于帕金森病患者的运动症状有改善作用，同时在目前所有抗帕金森病药物 中可能相对有疾病修饰作用的证据，主要推荐用于治疗早期帕金森病患者，特别 是早发型或者初治的帕金森病患者，也可用于进展期的帕金森病患者的添加治疗。 儿茶酚‐O‐甲基转移酶抑制剂（catechol‐O‐methyltransferase inhibitor， COMTI）：COMT 是一种能够分解左旋多巴的酶。COMT 抑制剂通过抑制这种 酶，减少左旋多巴的分解，从而延长其在体内的作用时间。 金刚烷胺（Amantadine）：目前有常释片和缓释片两种剂型，虽然其具体作用机 制尚不明确，但它能够增强中枢神经系统（CNS）的多巴胺能反应。对少动、强 直、震颤均有改善作用，对改善异动症有效（MDS 循证：有效，临床有用）。

1.2 抗胆碱能治疗药物

国内有苯海索（benzhexol），主要适用于有震颤的患者，而对无震颤的患者不 推荐应用。纹状体中存在“多巴胺”和“乙酰胆碱”两种主要的兴奋性和抑制性 的神经递质。帕金森病态下，多巴胺减少，乙酰胆碱较正常状态下无显著变化， 乙酰胆碱会进一步促进黑质纹状体通路中的抑制性通路增强，引发帕金森的临床 症状。抗胆碱能药物通过减少乙酰胆碱的产生，使多巴胺和乙酰胆碱维持在低水 平下的平衡，进而改善帕金森临床症状。

2.帕金森病中晚期

帕金森病进展至中晚期后，其临床表现呈现高度复杂性。这种复杂性既源于疾病 本身神经变性的持续恶化，也常叠加了药物相关不良反应（如神经精神症状）及 长期多巴胺能药物治疗诱发的运动并发症（如症状波动和异动症）的综合影响。 因此，对于中晚期患者的治疗策略需兼顾双重目标：持续优化核心运动症状控制， 同时有效管理棘手的运动并发症和日益凸显的非运动症状。运动并发症（特别是 症状波动与异动症）作为此阶段的标志性问题，不仅显著损害患者的生活质量， 更 使 临 床 治 疗 面 临 显 著 挑 战 。 基 于 持 续 性 多 巴 胺 能 刺 激 （ Continuous Dopaminergic Stimulation, CDS）的治疗理念已被证实能有效延缓运动并发症 进展并改善其症状。具体临床干预手段包括：通过调整现有多巴胺能药物（如左 旋多巴）的给药方案（增加次数、优化单次剂量）或添加辅助药物（如 COMT 抑 制剂、MAO-B 抑制剂、多巴胺激动剂）以提供更稳定的血药浓度；同时，对于符合适应症的患者，外科干预如脑深部电刺激术（Deep Brain Stimulation, DBS） 亦被证明是缓解运动并发症、恢复运动功能的有效方案。

2.1 深部脑电刺激

深部脑刺激术（Deep Brain Stimulation, DBS）的治疗实施涉及将特制电极精 确植入目标脑深部核团，该电极经由皮下延伸导线连接至植入于胸部皮下的脉冲 发生器（植入式脉冲发生器，IPG）。在帕金森病的治疗中，丘脑底核（Subthalamic Nucleus, STN）是最常用的刺激靶点，STN-DBS 通常能显著改善患者的震颤 及其他核心运动症状（如运动迟缓和强直），并有助于降低所需的多巴胺能药物 剂量。相比之下，刺激苍白球内侧部（Globus Pallidus internus, GPi）则能有 效改善运动障碍（异动症）、肌张力障碍以及运动症状波动，但在减少药物用量 方面效果相对有限。DBS 的治疗机制主要依赖于高频电刺激对靶点神经活动的调 控：通过抑制 STN 核团的神经元异常过度放电及其振荡活动，或直接干扰 GPI 神经元的异常电生理输出，进而干扰基底神经节环路的病理性神经信号传导。具 体而言，刺激 STN 可削弱基底神经节间接通路的过度活化状态，而刺激 GPi 则 能直接降低其本身（作为基底神经节最终信息输出核团）异常升高的抑制性输出 强度，从而共同促进运动功能的改善。 由于深部脑刺激获批较早，其研究质量普遍不够高，无法就疗效程度或相关不良 反应得出明确结论，停药后运动功能统一帕金森病评定量表的改善率通常在 25% 到 50%之间。脱靶对发声、感觉、步态和其他功能的不良反应，以及设备相关的 感染和伤口并发症，可能会限制治疗效果。

2.2 磁共振引导聚焦超声(MRgFUS)

在帕金森患者中，多巴胺神经元的丢失导致纹状体水平上直接通路和间接通路的 不平衡，间接通路过度激活，STN 兴奋性增加，导致 GPI 对丘脑的抑制作用增 加，同时直接通路活动减弱，进一步抑制了丘脑和皮层的活动，表现出运动减少 等症状。另外，小脑回路的改变以及小脑和基底节之间的相互作用在 PD 的病理 机制中也很重要，尤其是在 PD 震颤病理中，PD 震颤似乎与丘脑的小脑接收区腹侧中间核（ventrointermedial nucleus of the thalamus，Vim）的异常振荡 活动密切相关。基于以上神经机制诞生消融手术，其目的是损毁脑内异常兴奋神 经核团，从而控制 PD 运动症状。目前 MRgFUS 治疗 PD 靶点主要有 Vim、 GPI、苍白球丘脑束（pallidothalamic tract，PTT）和 STN。电生理实验表明， Vim 接收外周神经投射，Vim 核团消融可持久缓解震颤。GPI 消融术可阻断 GPI对于丘脑的过度抑制，用于治疗僵直、运动迟缓，对异动症和运动波动具有明显 改善作用。Vim 和 GPI 核团靠近内囊和视束，患者可因毁损面积过大而影响内囊 或视束功能，毁损面积过小而导致症状复发。PTT 消融相当于一种优化的苍白球 消融术，在有限的组织消融情况下，将丘脑皮质动力从苍白球过度抑制中释放出 来，降低术中视束和内囊损伤风险，同时保持丘脑的完整，PTT 消融治疗效果与 GPI 消融相似，可减少症状复发。STN 消融术机制是减小 GPI 的过度兴奋，减 弱 GPI 对丘脑和皮层的抑制，STN 消融用于缓解 PD 核心运动症状，减少药物 用量。