帕金森有哪些创新药疗法？

干细胞疗法应用于帕金森病（PD）的核心治疗目标，是针对中脑黑质致密部 （SNpc）多巴胺能神经元退行性变化引发的黑质-纹状体通路损伤进行结构性修 复与功能重塑，最终恢复该通路关键递质多巴胺的生理性释放。

1. 改善神经递质通路

1.1 AAV 将 GAD 递送至丘脑底核

谷氨酸脱羧酶(GAD)是催化抑制性神经递质γ-氨基丁酸(GABA)生物合成的限 速酶。帕金森病（PD）基因治疗领域的首次人体临床试验采用腺相关病毒血清型 2(AAV2)作为载体，将编码人 GAD 的基因递送至晚期 PD 患者的丘脑底核 （STN）。选择 STN 作为靶点具有双重考量：该核团是晚期 PD 患者接受深部 脑刺激（DBS）治疗的首选靶点，且在 PD 病理状态下，STN 内主要由过度活跃 的谷氨酸能兴奋性神经元构成，其异常活动与疾病症状相关。临床前模型研究提 示，AAV2 介导的 GAD 基因在 STN 神经元内表达，可赋予这些神经元合成和释 放 GABA 的能力（即诱导“GABA 能表型”）。这种局部 GABA 的产生被认为 能够自我调节性地抑制 STN 本身的过度兴奋性活动，并可能正向调节 STN 至下 游基底神经节结构的神经投射，从而在环路层面恢复更正常的神经信息传递。基 于此理论机制，研究者启动了一项开放性 I 期临床试验(NCT00195143)：12 名 晚期 PD 患者单侧 STN 接受了三种不同剂量的 AAV2-GAD 输注。该研究首次 证明了 AAV 载体介导的基因治疗在中枢神经系统（脑实质内）给药的安全性；同 时观察到有限的、主要局限于治疗侧对侧肢体的临床症状改善信号。随后开展了 一项关键性的随机、双盲、多中心 II 期研究(NCT00643890)：受试者按 1:1 比例随机分配，接受双侧 STN 注射 AAV2-GAD 或接受假手术。假手术方法设计 精妙——在麻醉条件下为患者进行部分厚度颅骨钻孔（未穿透内板），模拟真实 手术过程（包括手术时间和声音刺激），但对患者、照护者及评估人员保持盲态， 且避免了颅内损伤风险。主要终点结果显示：在 6 个月双盲期结束时，尽管假手 术组在统一帕金森病评定量表(UPDRS)“关”期运动评分上呈现显著改善（这与 既往研究报道的安慰剂/假手术效应一致），但 AAV-GAD 治疗组的改善幅度显 著更大；此外，AAV-GAD 组中达到预定义临床反应标准的患者比例也显著高于 假手术组。

1.2 AAV 将 AADC 递送至纹状体

帕金森病（PD）的核心病理特征是中脑黑质致密部多巴胺能神经元的丢失，导致 黑质-纹状体通路多巴胺（DA）递质耗竭。针对这一核心缺陷，AADC（芳香族 L-氨基酸脱羧酶）基因治疗策略旨在通过在纹状体靶区（如壳核）局部过表达 AADC 酶，将外源性给予的左旋多巴（Levodopa, L-Dopa）高效转化为多巴胺， 从而直接增强纹状体局部的多巴胺能神经传递。这一治疗理念获得重要尸检证据 的支持：PD 患者黑质-纹状体通路中残余的 AADC 酶活性显著降低。首个在 PD患者中进行 AADC 基因治疗的 I 期临床试验（NCT00229736）采用腺相关病毒 血清型 2（AAV2）载体递送人 AADC 基因，靶向注入 10 名中度至重度 PD 患 者的双侧连合后部壳核。患者被随机分配至两个剂量组：低剂量组（n=5；载体基 因组数：9×10¹⁰）或高剂量组（n=5；载体基因组数：3×10¹¹）。术后每月进 行一次随访评估，持续至第 6 个月。主要疗效终点结果显示：在 6 个月时间点时， 两组患者的“开”期统一帕金森病评定量表第三部分（UPDRS-III）运动评分较 基线平均改善达 32%，而“关”期评分平均改善 31%。此外，共计 8 名患者成 功减少了多巴胺能药物的日常剂量（包括高剂量组的全部 5 名患者）。

2. 减缓神经退行，修复细胞

2.1 AAV 递送生长因子

帕金森病（PD）的核心病理特征之一是中脑黑质致密部（SNpc）多巴胺能神经 元的进行性丧失，这些神经元向纹状体发出的神经投射随之退化，最终导致黑质 -纹状体通路多巴胺耗竭。因此，干预 PD 疾病进展的长期战略目标是通过有效 保护或修复这些病理状态下易损的多巴胺能神经元来阻止或延缓神经变性进程。 神经营养因子（Neurotrophic Factors）作为天然存在的信号蛋白，在支持神经 元（特别是多巴胺能神经元）的存活、生长、分化及功能维持中扮演关键角色， 使其成为实现 PD 神经保护或再生策略的潜力分子。其中，胶质细胞源性神经营 养因子（Glial cell line-Derived Neurotrophic Factor, GDNF）及其结构与功 能高度相似的同源因子 Neurturin（NRTN）是参与多巴胺能神经元保护的关键 营养因子。GDNF 和 NRTN 均通过结合细胞表面受体复合物（包括 GFRα1 共 受体），进而特异性激活受体酪氨酸激酶RET（Rearranged during Transfection） 介导的下游信号通路。此通路的一个核心下游事件是激活核转录因子 Nurr1 （Nuclear Receptor Related 1 protein）。作为调控多巴胺能神经元发育与功 能维持的关键核内受体，Nurr1 通过正性调控一系列多巴胺能神经元特异性基因 的表达来发挥其核心功能：这些基因包括调控多巴胺合成（酪氨酸羟化酶 Tyrosine Hydroxylase, TH；芳香族 L-氨基酸脱羧酶 Aromatic L-amino acid decarboxylase, AADC）、多巴胺再摄取（多巴胺转运体Dopamine Transporter, DAT）及囊泡储存（囊泡单胺转运体 2Vesicular Monoamine Transporter 2, VMAT2）的关键分子，从而整体性支持和恢复多巴胺能神经传递。

2.2 AAV 递送 GBA1

溶酶体功能障碍已被确认为帕金森病（PD）发病机制中的一个核心病理环节。这 种功能障碍的遗传基础显著，证据显示超过 50%的散发性和家族性 PD 患者携带 至少一种已知的溶酶体贮积症相关基因的致病或风险变异。其中，GBA1 基因的 杂合突变（编码葡萄糖脑苷脂酶 GCase）是最常见且最强的 PD 遗传风险因素 之一，携带者相较于非携带者罹患 PD 的风险增加 5 至 30 倍。GCase 是一种关 键的溶酶体水解酶，其核心生理功能是在溶酶体内催化葡萄糖神经酰胺 （Glucosylceramide, GluCer）水解为神经酰胺（Ceramide）和葡萄糖（图 14）， 此过程对维持溶酶体稳态至关重要。GCase 活性缺失（由突变或功能障碍导致） 会造成其底物（GluCer 及其衍生物如葡萄糖鞘氨醇）在溶酶体内异常累积。这种 异常积累不仅引发溶酶体膜渗透性改变、线粒体功能受损等细胞器毒性效应，更 可激活小胶质细胞介导的神经炎症级联反应。研究进一步推测（并观察到）GCase 可能通过改变溶酶体腔内环境或直接影响蛋白构象，促进或无法有效清除病理性 α-突触核蛋白（α-synuclein）寡聚体和纤维的聚集。因此，从治疗策略角度出 发，通过小分子药物增强突变型 GCase 的稳定性与催化活性，或通过基因疗法 补充功能性 GCase，被认为是恢复溶酶体功能完整性、限制α-突触核蛋白病理 性聚集、并最终减缓神经元变性的极具前景的疾病修饰途径。

2.3 干细胞移植

干细胞疗法应用于帕金森病（PD）的核心治疗目标，是针对中脑黑质致密部 （SNpc）多巴胺能神经元退行性变化引发的黑质-纹状体通路损伤进行结构性修 复与功能重塑，最终恢复该通路关键递质多巴胺的生理性释放。其潜在的神经修 复机制主要基于两大相辅相成的理论框架：一方面，移植的外源干细胞定植于受 损脑区（如纹状体或 SNpc），在局部微环境诱导下分化为具有功能的、表型成 熟的多巴胺能神经元，通过重建受毁损的神经元群体并形成功能性突触连接，从 而部分恢复神经回路结构和多巴胺能信号输出；另一方面，更广泛的研究证据支 持干细胞（无论是否分化为神经元）通过分泌神经营养因子（如 GDNF, BDNF）、 调节胶质细胞活性、改善局部免疫微环境等多种“细胞伴侣”（bystander effect） 机制，发挥神经保护、代谢支持及抗炎作用。具体而言，干细胞及其分泌组具备 保护残余多巴胺能神经元免受氧化应激及蛋白聚集毒性损伤的能力，可通过释放 营养因子缓解线粒体功能障碍，甚至实现功能线粒体向受损细胞的主动转移以维 持能量代谢稳态，并协同抑制凋亡信号激活和氧化应激损伤级联反应。此外，有 证据提示移植的干细胞还可能通过旁分泌信号刺激宿主脑内（尤其是黑质区）内源性神经前体细胞的增殖与分化，促进宿主自身多巴胺能神经元网络的再生潜力， 推动病变组织的自我修复进程。

人胚胎干细胞(hESC)移植

成年哺乳动物大脑，包括人脑，其内源性神经发生能力极其有限，导致在损伤或 神经退行性疾病后难以有效再生新的功能性神经元以修复受损回路。胚胎干细胞 （Embryonic Stem Cells, ESCs）源自囊胚期内细胞团，具有近乎无限的自我 更新能力及分化为包括内胚层、中胚层和外胚层在内的所有三个胚层细胞类型的 多向分化潜能。近年来，基于人胚胎干细胞（hESC）的分化技术应用于帕金森病 （PD）细胞替代治疗取得重大突破。关键临床前研究证实：利用符合临床级生产 规范的人孤雌胚胎干细胞（human parthenogenetic embryonic stem cells, hpESCs）定向分化的多巴胺能神经元前体细胞，移植入帕金森病非人灵长类动 物模型后，在长达 24 个月的观察期内未检测到致瘤性（如畸胎瘤或肿瘤形成）， 并观察到动物运动行为功能持续且显著的改善；更重要的是，通过正电子发射断 层扫描（PET）等影像学检测证实，纹状体区域的多巴胺递质水平显著提升，且 该提升与行为学功能的恢复呈现高度正相关性。这些严谨的临床前数据为推进人 体临床试验奠定了坚实的安全性与有效性基础。目前，一项基于人胚胎干细胞 （hESC）来源的多巴胺能神经前体细胞治疗帕金森病的开放标签临床试验 （NCT04802733）正在进行中，其初步报告显示出潜在的治疗效益。

人多能干细胞(hPSC)移植

通过逆转录病毒/慢病毒等递送系统介导的特定转录因子重编程，体细胞（如皮肤 成纤维细胞或外周血单个核细胞）可被高效转化为诱导多能干细胞（induced Pluripotent Stem Cells, iPSCs）。在形态学、基因表达谱、蛋白质表达谱、端 粒酶活性、表观遗传状态、体外增殖动力学及多胚层分化潜能等核心生物学特性 方面，iPSCs 表现出与胚胎干细胞（ESCs）的高度相似性。近年来，iPSC 重编 程技术取得显著进展：诱导所需的核心转录因子（OCT4, SOX2, KLF4, c-MYC） 数量通过优化组合得以精简；更令人瞩目的是，完全避免基因组整合的非整合方 法（如 mRNA 转染、仙台病毒）及小分子化合物组合方案日趋成熟，甚至实现了 仅依赖重组蛋白的重编程策略。iPSCs 兼具独特的应用优势：细胞来源广泛（患 者自体或健康供体），可规避传统 ESC 研究的伦理争议；更重要的是，自体来源iPSCs 衍生产物有望最大限度降低移植后的免疫排斥风险，为个体化细胞治疗铺 平道路。关键临床前研究证实：将源自人类患者自体 iPSCs 定向分化获得的多巴 胺能神经前体细胞/神经元移植入帕金森病啮齿动物模型后，能够显著恢复动物的 运动功能缺陷，移植神经元成功在宿主纹状体内建立功能性神经网络并实现突触 整合；同时，在长期观察中未检测到致瘤性（如畸胎瘤形成）或细胞异常迁移现 象。目前，一项基于多能干细胞（iPSCs 或 ESCs）来源的多巴胺能细胞移植治 疗帕金森病的早期临床研究（日本临床试验注册号：jRCT2090220384）已完成， 其报告数据已呈现出积极的疗效与安全性信号。

神经干细胞(hNSC)移植

神经干细胞（Neural Stem Cells, NSCs）是一类存在于成体中枢神经系统（CNS） 中的多潜能干细胞，具有自我更新能力，并能在特定微环境信号诱导下分化为神 经元、星形胶质细胞和少突胶质细胞等多种神经谱系细胞。研究人员已成功建立 并优化了可用于临床移植的人类神经干细胞（human Neural Stem Cells, hNSCs）体外扩增培养体系，这一突破为神经退行性疾病的细胞治疗提供了关键 资源。NSCs 具备诸多适于异体移植的特性：低免疫原性（种属特异性低）、多 向分化潜能、自我更新能力及对局部微环境信号（如神经营养因子、炎症因子） 的高度可塑性。其治疗潜力不仅体现在替代受损神经元、修复神经通路的潜力上， 更在于其分泌多种神经营养因子（如 BDNF, GDNF）的神经保护与营养作用；同时，NSCs 移植引发的免疫排斥反应较弱，且其成瘤风险显著低于多能干细胞 （如 ESCs/iPSCs），使其成为异体细胞移植的理想候选者。在帕金森病（PD） 治疗策略中，体外大规模扩增的 hNSCs 通常通过立体定向注射直接移植至模型 动物脑内靶区（如纹状体或黑质）。研究证实，在 MPTP 诱导的慢性帕金森病小 鼠模型中，采用非侵入性的鼻腔给药途径递送 hNSCs，同样能有效改善运动功 能障碍，并显著减少黑质多巴胺能神经元的进行性丢失。鉴于 NSCs 向病变部位 （如黑质）的定向迁移及其向功能性多巴胺能神经元的分化效率受限于复杂的调 控网络，研究者探索了联合干预策略：例如，通过移植 hNSCs 联合硬脂酸乙酯 （Ethyl Stearate）处理，成功激活了纹状体至黑质的 CCL5/CCR5 趋化因子受 体轴，有效促进了移植 NSCs 的定向迁移，并显著增强了其在黑质区分化为成熟 多巴胺能神经元的效率，最终显著改善 PD 大鼠模型的运动功能缺陷。目前，一 项基于 hNSCs 移植治疗帕金森病的开放标签 I/IIa 期临床试验（NCT02452723） 正在进行中，其初步报告数据展现出该疗法在安全性与潜在疗效方面的积极前景。

2.4 LIFUS 治疗

低强度聚焦超声（Low-Intensity Focused Ultrasound, LIFUS）治疗帕金森病 （PD）的核心机制涉及对目标脑区神经活动的精准调控以及潜在的神经保护效应。 LIFUS 技术利用低强度（非热效应主导）、高度聚焦的超声波束穿透颅骨屏障， 无创地作用于大脑深部特定核团（如丘脑底核 STN 或内侧苍白球 GPi），实现 对局部神经元集群活动的非侵入性调控。这种调控效应具有双向性：依据超声参 数（如频率、强度、占空比）的不同，可选择性增强（兴奋性）或抑制目标神经 元的电活动。在 PD 病理状态下，黑质多巴胺能神经元丢失导致基底神经节直接 通路活动减弱与间接通路活动增强的失平衡，表现为 STN 和 GPi 核团的病理性 过度兴奋，进而增强其对丘脑-皮层投射的抑制性输出，最终导致运动皮层兴奋性 降低及运动功能障碍。LIFUS 可能通过抑制 STN 和/或 GPi 的异常高活动，减 弱其对丘脑的过度抑制，从而提升运动皮层兴奋性，逆转 PD 模型动物（如小鼠） 的运动缺陷。此外，LIFUS 可能通过第二种机制——改善神经元内氧化应激状态 及线粒体功能障碍——发挥神经保护作用，延缓多巴胺能神经元的变性进程。在 分子层面，LIFUS 的神经调控深层机制可能涉及对神经元膜离子通道动力学的影 响：已有研究表明其调控效应部分依赖于机械敏感性阳离子通道 TRPA1 的激活；同时，超声刺激可增加双孔钾通道 TRAAK 的电导，导致神经元超极化及兴奋性 降低。然而，明确哪些特定离子通道在 LIFUS 治疗 PD 中起关键作用，仍需大量 深入研究，这将为基于 LIFUS 的精准神经调控策略奠定理论基础。图 18 示意性 地展示了正常人、PD 患者基底神经节运动调节回路的状态差异，以及理论上通 过 LIFUS 聚焦刺激 STN 进行神经调控的潜在效应：在健康回路中，直接通路（运 动促进）与间接通路（运动抑制）处于平衡；PD 状态下，间接通路过度活跃导致 运动抑制增强；LIFUS 干预 STN 可能通过抑制其过度活动，部分恢复通路的动 态平衡。