PD-(L)1作用原理、市场规模与研发进展如何？

以PD-(L)1为代表的肿瘤免疫药物深刻改变了癌症治疗格局。

免疫逃逸在肿瘤的发生和发展中发挥着关键作用，其核心机制为肿瘤细胞高表达的PD-L1与T细胞表面的PD-1结合，从 而抑制T细胞活化，导致癌症免疫逃逸。 PD-(L)1抑制剂主要通过阻断PD-1/PD-L1相互作用，解除T细胞的抑制状态，重新激活T细胞对肿瘤的识别和杀伤能力。 PD-(L)1抑制剂治疗具有：1）广谱抗肿瘤活性：国内外已有20多款PD-(L)1抑制剂上市，覆盖肺癌、肝癌、胃癌等30余 类肿瘤类型 ；2）持久的抗肿瘤活性：多个瘤种中具有显著的OS获益，免疫联合化疗一线治疗NSCLC的OS获益较化疗 显著提升。

2024年全球获批上市PD-(L)1单抗药物销售收入超500亿美金，根据IQVIA预测，2028年PD-(L)1 抑制剂全球销售将达 到约900亿美元。 默沙东的帕博利珠单抗（K药）获批40+适应症，2024年收入295亿美元（占公司总营收46%）； BMS的纳武利尤单抗 （O药）获批20+适应症，2024年收入93亿美金（占公司总营收19%）。 O药和K药于2014年获批上市，核心专利将在2028年到期，默沙东和BMS专利悬崖位居前二。根据STAT的预测，默沙 东和BMS将在2025-2029年间因专利悬崖遭受分别遭受高达470亿美元和220亿美元的销售损失。

冷肿瘤待突破：大部分肿瘤对PD-(L)1单药治疗ORR在10%至20%之间，而微卫星稳定性（MSS）或低微卫星不 稳定性（ MSI-L）结直肠癌、TNBC（PD-L1＜10%）这类冷肿瘤，对免疫治疗缺乏应答。

PD-(L)1联合治疗是解决耐药及临床获益有限的重要方向，联用方向包括化疗、VEGF（贝伐珠单抗、仑伐替尼）、 细胞因子（IL2）、新的免疫检查点抑制剂（TIGIT、TIM3、LAG3），共刺激激动剂（4-1BB）等。 以联合用药产生的协同效应为理论基础，靶向2个免疫细胞表面抗原的双特异性抗体也是研究热点。

MNC在PD-1联合免疫检查点抑制剂（ICI）上进行了广泛探索和多次失败，以及德国默克PD1/TGFb开发失败， MNC早期对PD1双抗开发并不积极，近期因PD-(L)1双抗数据积极加速布局该领域。

在PD-(L)1双抗尚未得到概念验证（POC）之时，在该领域进行探索的主要为海外Biotech和国内创新药企业。 阿斯利康是为数不多在PD-(L)1双抗进行布局并持续推进的MNC。

全球已有14款双抗药物产品获批用于肿瘤治疗，其中12款为海外药企开发的CD3双抗，2款上市免疫双抗均由中国创 新药企业康方生物开发，分别为卡度尼利单抗（PD-1/CTLA-4）和依沃西单抗（PD-1/VEGF）。

2024年5月，PD-1/VEGF双抗AK112头对头对比K药一线治疗PD-L1阳（PD-L1 TPS≥1%）NSCLC三期HARMONi-2研究主要终 点PFS获得强阳性结果，9月WCLC 大会显示：AK112组的mPFS较K药组翻倍，mPFS分别为11.14个月和5.82个月（HR=0.51）。 AK112成为全球首个且唯一在单药头对头Ⅲ期研究中证明疗效显著优于K药的药物。 AK112的成功带动PD-(L)1/VEGF成为研发热点，全球关注度大幅提升，MNC通过BD快速布局该赛道。 君实生物、华奥泰、神州细胞、荣昌生物、宜明昂科等 PD(L)1/VEGF 双抗处于II期临床，25H2有望早期数据读出。