国产PD-(L)1/VEGF双抗进展如何？

双抗对单抗实现升级迭代、开启精准治疗新篇章，PD-(L)1/VEGF 进度领先。

二代 IO 开启精准治疗新时代。双特异性抗体（双抗，bispecific antibody，BsAb）是通 过细胞融合或重组 DNA 技术制备的人工抗体，可以特异性结合两种抗原或同一抗原的两个 不同表位。与单抗相比，双抗或可以直接介导免疫细胞对肿瘤的杀伤，增强对免疫细胞的 激活，激发细胞更强的内吞作用，具有更强的特异性、靶向性，降低脱靶毒性和耐药性。

双抗不同于单抗的联合用药，它的结构和生产工艺都比单抗要更为复杂。双抗药物的 核心治疗目标是能够较单抗或单抗联合用药具有更大的临床优势，达到“1+1＞2”的 效果。2020 年美国科学院院士 Raymond Deshaies 教授在 Nature 发表综述称，双特 异性抗体似乎正在引领“第四次制药业革命”。

主要分为三类作用机制：1）桥联细胞：桥联免疫细胞与肿瘤细胞，从而招募和激活 免疫细胞杀伤肿瘤细胞，实现细胞毒活性效应细胞的重定向功能。2）桥联受体：肿 瘤的发生、发展涉及多条信号通路，简单地阻断单一的信号通路并不能完全抑制疾病 的进程，BsAb 可以同时兼顾多条信号通路的激活或抑制，发挥协调效应。3）桥联因 子：BsAb 借助抗体双价结构，介导蛋白复合物和膜受体蛋白复合物形成，提高抗体 药物偶联物或激动性抗体的活性，从而发挥相应的生物学效应。

双抗药物往往涉及两个靶点，其中 PD-(L)1 plus 开发进度领先。据 insight 数据库统计 显示，全球双抗分子中 CD3、PD-1 及 PD-L1 形成的双抗分子占多数，事实上以 CD3 双抗分 子形成的 T 细胞连接器（T-Cell Engager，TCE）及 PD-(L)1 plus 双抗技术在全球范围内 均处于较高景气度，尤其是从去年至今有多项 TCE 及 PD-(L)1 双抗分子达成了重磅 BD 合 作。从开发节奏拆分来看，目前多数双抗分子处于临床前，进入临床后期甚至上市的分子 较少，因此整个双抗赛道竞争格局优。

进一步聚焦 PD-(L)1 plus 双抗的开发格局分析，PD-(L)1 双抗可以根据其作用机制 和靶点等分为以下三类：1）免疫检查点双抗：这类双抗同时靶向 PD-(L)1 与其他免 疫检查点分子，如 CTLA-4、LAG-3、TIM-3 等。2）免疫共刺激双抗：将 PD-(L)1 与免 疫共刺激分子如 IL-2、4-1BB、CD47 等进行双抗设计。3）免疫与非免疫靶点双抗： 除了免疫相关靶点，还与非免疫靶点如 VEGF、TGF-β等结合。而据 insight 数据统 计显示，PD-(L)1/VEGF 双抗药物在全球管线中占有多数。

免疫检查点（PD-(L)1）和血管内皮生长因子（VEGF）通路的内在机制互补，其中 VEGF 是 血管生成刺激因子，直接刺激血管细胞增殖。1）现有研究已明确，肿瘤侵入可提高 VEGF 的分泌水平、并刺激肿瘤血管内皮细胞，促进内皮细胞增殖迁移，诱导血管形成，促进肿瘤持续生长。2）VEGF 可提高血管通透性，引起周围组织纤维蛋白沉着，促进单核细胞、 成纤维细胞内皮细胞侵润，有利于肿瘤基质形成和肿瘤细胞进入新生血管，促进肿瘤转移。 因此，VEGF 单抗药物同样能够实现较好的抗肿瘤效果。

早期有使用 PD-(L)1 单抗类药物与 VEGF 单抗类药物（如贝伐珠单抗）联合用药的治 疗方案，但血管生成抑制引起的副作用阻碍了这种方法的广泛使用。例如，已知在鳞 状非小细胞肺癌的标准治疗中加入 VEGF 抗体治疗会导致严重的咯血和其他副作用。 将 PD-(L)1 与 VEGF 组合成双抗分子有望在提高抗肿瘤疗效的同时降低毒副作用。

与联合疗法相比，两个靶点的协同结合会使药物的生物学效应增加。据康方生物在国 际知名学术期刊 iScience 上发表的关于其自主研发的全球首创 PD-1/VEGF 双抗依沃 西(英文通用名：Ivonescimab；开发代号：AK112/SMT112)的机制显示，Ivonescimab 旨在实现 PD-1 和 VEGF 靶点的同时结合，能抑制 PD-1 介导的免疫抑制、同时阻断肿 瘤微环境（TME）中的 VEGF 信号传导。临床前研究中，ivonescimab 的四价结构允许 与二聚体 VEGF 形成大复合物，从而提高对 PD-1 的亲和力并增加功能效价和效力；而 PD-1 与 ivonescimab 的结合也增强了其与 VEGF 的结合亲和力。

通过对全球所有的 PD-(L)1/VEGF 双抗布局管线布局梳理，我们认为中国创新药企已经在 在该领域实现了全面的突破：目前全球 PD-(L)1/VEGF 双抗多数管线均由中国创新药企发 起，其中进度最快的为康方生物的依沃西，已经在 2024 年获得中国药监局（CDE）批准上 市，另外还有三生制药、神州细胞、君实生物、荣昌生物等的多款 PD-(L)1/VEGF 双抗处 于临床后期（Ⅱ/Ⅲ期）。多款中国创新药企设计的 PD-(L)1/VEGF 双抗不仅在国内拓展了 众多适应症，还在海外还布局了全球多中心临床。 在此背景之下，中国 PD-(L)1/VEGF 双抗频繁达成出海 BD 交易，实现分子价值的前置、也 有望开打全球销售空间。我们认为主要有两大原因催化了本轮 PD-(L)1/VEGF 双抗分子出 海高热度：1）中国 PD-(L)1/VEGF 双抗分子开发进度快（FIC，Frist in class），在全球 占据先发优势；2）中国 PD-(L)1/VEGF 双抗分子疗效好（BIC，Best in class），产品力 强。

维度一：先发优势，中国 PD-(L)1/VEGF 实现弯道超车。与 PD-(L)1 单抗药物竞争顺位不 同，如上图所示，目前处于 PD-(L)1/VEGF 双抗全球开发进度前列的几乎都是中国创新药 企。且从 2024/2025 年开始部分 PD-(L)1/VEGF 双抗药物正处于进入关键临床的重要时间 窗口。1）全球唯一款获批的 PD-(L)1/VEGF 双抗为康方生物的依沃西单抗，该药于 2024 年5月获批“联合培美曲塞和卡铂治疗EGFR-TKI（表皮生长因子受体抑制剂）经治的EGFRmt NSCLC 患者”，2025 年 4 月获批“PD-L1 阳性（TPS≥1%）的 EGFR 基因突变阴性和间变性 淋巴瘤激酶(ALK)阴性的 NSCLC 的一线治疗”。2）三生制药 SSGJ-707 于 2025 年 5 月开启 Ⅲ期临床；神州细胞 SCTB14 于 2025 年 3 月进入关键Ⅱ/Ⅲ期临床；君实生物的 JS207 于 2025 年 3 月进入Ⅱ期临床；荣昌生物的 RC148 于 2024 年 9 月进入Ⅱ期临床；普米斯的 PM8002 于 2025 年 5 月进入Ⅲ期临床。3）海外药企在 PD-(L)1/VEGF 双抗全面落后中国的 创新药企的背景下，采取了 BD 引入的方式进行开发布局。

在 PD-(L)1 单抗竞争时代，中国创新药企仅为快速跟随、且布局适应症多为国内上 市，无先发优势、亦无全球市场空间。如全球第一款上市的 PD-1 单抗为默沙东的帕 博利珠单抗，在美上市时间为 2014 年 9 月；而中国国产的第一款上市 PD-1 单抗为 君实生物开发的特瑞普利单抗，于 2018 年 12 月在中国上市，相比于海外竞品，国产 PD-1 单抗晚上市了 4 年。同样，海外第一款上市的 PD-L1 单抗为罗氏的阿替利珠单抗，在美上市时间为 2016 年 5 月；国产首款 PD-L1 是恒瑞医药开发的阿得贝利单抗， 在中国上市时间为 2023 年 2 月，相比于海外竞品，国产 PD-L1 单抗晚上市了近 7 年。

维度二：产品力强，中国 PD-(L)1/VEGF 双抗开启头对头临床，彰显信心。PD-(L)1/VEGF 双抗是传统的 PD-(L)1 单抗的升级迭代，因此相对的疗效或安全性的改善是 PD-(L)1/VEGF 双抗类药物产品力的重要体现、也是产品能够出海 BD 的重要因素之一。目前国内已有多 款 PD-(L)1/VEGF 双抗直接开启了针对 PD-(L)1 单抗的头对头临床设计，包括康方生物的 依沃西头对头帕博利珠和替雷利珠等，三生制药的 SSGJ-707 头对头帕博利珠，以及普米 斯的 BNT327 头对头帕博利珠和阿替利珠。以上中国 PD-(L)1/VEGF 双抗开启头对头Ⅲ期临 床，一方面显示了国内创新药企对药品产品力的充分信心；另一方面若头对头临床的结果 优效，将有力说服海外监管机构（FDA）的批准药物上市申请，同时也使得合作的 MNC 开 启更多国际临床，拓宽国际市场销售边界。我们预计，未来相关国产 PD-(L)1/VEGF 双抗 还将开启更多的头对头临床研究。

头对头临床试验是指非安慰剂对照的试验，是将临床上已经使用的治疗药物或治疗 方法作为对照进行的临床试验，可看作是两种药物在有效性和安全性上的直接较量。

中国 PD-(L)1/VEGF 双抗兼具 FIC 及 BIC 潜力，为分子顺利出海奠定基础。2023 年末以来，我国已有多款 PD-(L)1/VEGF 双抗分子授权海外 MNC，其中 1）康方生物的依沃西、三生制药的 SSGJ-707 以及宜明昂科的珀维拉芙普α通过 BD 方式找到海外合作 伙伴，并保留国内权益，同时亦享受产品海外上市之后的销售分成；2）礼新医药的 LM299 虽然也是采用 BD 方式，但全球权益均授权给 MSD，同时后续也不再享受销售分成；3） 普米斯则被 BioNTech 收购，而在 2025 年 6 月 BioNTech 又将 PM8002 转授权给 BMS，并与 BMS 在全球范围内共同开发该药。

综上，2023 年末至今，国内有较多创新药企的 PD-(L)1/VEGF 双抗顺利实现 BD 出海，并 达成较好的财务条款和开发安排。我们认为，国内创新药企未来仍有较大的潜在机会实现 更多的 PD-(L)1/VEGF 双抗出海，并进一步带来较大的投资机会。

全球 MNC 聚焦 PD-(L)1/VEGF 双抗领域，有望通过 BD 持续布局。我们从以下两个角度研究 分析并得出结论：“中国的 PD-(L)1/VEGF 双抗 BD 出海热潮有望延续”。

买家角度：上一轮 PD-(L)1 单抗形成了 MSD、BMS 两家独大的局面，Roche、AZ、Pfizer 等大型 MNC 的相应 PD-(L)1 竞品销售均与帕博利珠相差甚远。随着本轮双抗有望带 来行业竞争格局重洗，部分尚未布局的 MNC 亦或通过 BD 快速切入 PD-(L)1/VEGF 双 抗赛道。叠加上文梳理的目前 PD-(L)1 市场规模庞大（已超 530 亿美元），并有望持 续扩容，庞大的市场规模有望吸引 MNC 争相布局。

卖家角度：国内的创新药企自主开发的 PD-(L)1/VEGF 双抗管线全球领先，除了上述 已经 BD 授权出去的管线之外，正如上图 11 所梳理的，国内依旧有众多潜力资产管 线：如君实生物的JS207、神州细胞的SCTB14、荣昌生物的RC148、基石药业的CS2009、 华海药业的 Sotiburafusp alfa、天士力的 B1962 等，以上管线临床进度领先、布局 适应症广，且部分资产已开启国际临床。因此，我们都认为有较大的后续 BD 潜力。 面临专利悬崖风险，ADC 及双抗有望成 MNC 肿瘤业务下一增长点。据 insight 数据统计显 示，目前部分 MNC 自 2026 年起面临核心肿瘤产品专利到期风险，其中 MSD 的帕博利珠单 抗和 BMS 的纳武利尤单抗都将于 2028 年专利到期，届时 MNC 需要开发肿瘤新管线，支撑 肿瘤业务收入增长，而抗体偶联药物 ADC 及 PD-(L)1/VEGF 双抗等已经成为众多 MNC 布局 领域。

目前仅 3 家 MNC 布局 PD-(L)1 /VEGF 双抗，预计未来将有更多入局。拆分肿瘤业务 收入 TOP15 的 MNC 双抗管线，罗氏、强生、安进及赛诺菲部分的双抗分子管线较多， 而默沙东、诺华、武田以及葛兰素史克等 MNC 布局的双抗分子管线较少。同时，通过 进一步拆分双抗管线结构，我们发现目前 MNC 布局的双抗分子多为 TCE，而实际布局 PD-(L)1 plus 双抗的 MNC 较少。相对而言在 PD-(L)1 plus 双抗赛道布局领先的企业 包括阿斯利康和礼来。布局 PD-(L)1 /VEGF 双抗的 MNC 仅有三家，分别为辉瑞、默沙 东以及施贵宝。