乐普生物各产品线布局进展如何？

押注创新，专利布局全面。

1.多款 ADC 具备 FIC 潜质，ADC+IO 进展顺利

乐普生物 ADC 技术平台不断更新迭代，不仅拥有临床验证过的 VC-MMAE 平台，而且差异 化布局多个创新的“链接体－有效载荷”平台，包括 Hi-TOPi 平台及其他早期阶段的平台。公司 已有 5 款 ADC 管线在临床阶段，多个 ADC 具备 FIC 潜质。

(一)MRG003 有望成为国内首个获批的 EGFR ADC

MRG003 由抗 EGFR 的 IgG1 单克隆抗体、可裂解肽键 VC-PABC 连接子和微管抑制剂 MMAE 组合而成，DAR 值是 3.8。公司使用的 EGFR 单抗相比西妥昔单抗的结合亲和力提高约 6-7 倍， 具有更好的内吞性；所载毒素 MMAE 的细胞杀伤力及旁观者效应已在广泛癌症模型中得到证实。

MRG003是国内进度领先的临床阶段的EGFR ADC药物。在中国治疗鼻咽癌（Nasopharyngeal carcinoma, NPC）的注册性 2b 期临床已完成全部 173 名受试者入组，预计 2024 年下半年递交上 市申请，有望成为中国首款 EGFR ADC 新药。在美国，2023 年 10 月获得 FDA 的 IND 申请。

1. MRG003 的竞争格局良好

EGFR 在多种人类肿瘤中过度表达，与肿瘤生长和分级（包括增殖、血管发生、浸润和转移） 的关键过程有关，已成为抗肿瘤治疗药物的活跃靶点。上市的抗 EGFR 药物主要包括酪氨酸激酶 抑制剂（TKI）和抗 EGFR 的单克隆抗体（mAb）。为克服对 EGFR-TKI 的获得性耐药及 EGFR 靶 向单抗（如西妥昔单抗及帕尼单抗）的有限疗效，多种 EGFR 靶向 ADC 和双抗药物研发变得火 热，并展现出更好的临床效果。

目前，全球唯一获批的 EGFR ADC 药物是 Rakuten Medical 研发的 Cetuximab saratolacan，用于治疗头颈癌。该疗法复杂且耗时：首先每天一次在 2 小时或更长时间进行 Akalux 静脉注射给 药；在静脉注射结束之后，通过专利研究激光器及光纤产生激光束照射病灶 20 至 28 小时。 研发进展紧随其后的是乐普生物的 MRG003 以及百利天恒的 EGFR×HER3 双靶 ADC BLB01D1，目前均处于Ⅲ期临床中，前者用于治疗鼻咽癌（NPC）和头颈鳞癌（Head and Neck Squamous Cell Carcinoma, HNSCC），后者用于治疗 NPC、NSCLC 等。除此之外，信达生物、阿斯利康、石 药集团、复宏汉霖均有在研 EGFR ADC 药物，大多处于临床Ⅰ期阶段，其中双抗 ADC 占据半壁江 山。

2. MRG003 在 NPC 和 HNSCC 上展示出了良好的疗效

2023 年 10 月，乐普生物在 ESMO 2023 会议上汇报了 MRG003 的最新临床进展，适应症包括 HNSCC、NPC 等。

1) NPC 总体 ORR 为 47.4%

有效性方面，MRG003 在针对复发或转移性 NPC 的Ⅱa 期临床试验显示出良好的有效性，总 体 ORR 为 47.4%、DCR 为 79.0%、90%达到 3 个月 DoR。2.0mg/kg 剂量组 mPFS 为 7.3 个月， 2.3mg/kg 剂量组 PFS 数据尚不成熟。对于 NPC，二线和三线的免疫治疗的 ORR（客观缓解率） 一般在 20-30%左右（例如一般 PD-1/PD-L1 单抗二三线 NPC 的 ORR 为 20%左右），MRG003 的 疗效数据相比较表现得更好。 安全性方面，在两个剂量组中大多数不良事件为 1-2 级，没有发生治疗相关的死亡案例。相 比西妥昔单抗经常报告输液反应，需要在治疗前预先使用抗组胺药和皮质类固醇来预防的弊端， MRG003 很少报告输注反应。

2) HNSCC ORR 为 30.6%

在 HNSCC 治疗的临床中，67 例接受免疫治疗和铂类化疗后失败的 HNSCC 患者，分为 MRG003 2.0mg/kg q3w（35 例）和 2.3mg/kg q3w（32 例）两个剂量组，研究的主要终点为客观缓 解率（ORR），次要终点包括疾病控制率（DCR）、中位无进展生存期（mPFS）、中位总生存期（mOS） 及安全性。

结果显示，所有 EGFR 阳性患者的 ORR 为 30.6%。在 2.3 mg/kg 剂量组中，先前铂类和 PD-1/L1 抑制剂失败的 2/3 线患者的 ORR 和 DCR 分别为 43%和 86%，mPFS 和 mOS 分别为 4.2 个月 和 11.3 个月，并且该研究显示出良好的耐受性和可控的安全性。 此研究为正在进行的Ⅲ期临床研究奠定了非常坚实的依据，未来乐普生物会进行 MRG003 对 比西妥昔单抗/单药甲氨蝶呤化疗的后线临床试验，为一线免疫治疗及化疗失败的头颈部鳞癌患者 的治疗提供新的思路。

3. MRG003 有望改变 NPC 和 HNSCC 的治疗格局

1) MRG003+PD-1 有望取代 GP+PD-1 成为 NPC 新的标准治疗方案

从 2024 年 CSCO 复发转移 NPC 治疗指南可以看出：晚期 NPC 已进入免疫治疗时代，GP+PD1 已成为标准一线治疗。我国是 NPC 高发的地区，现有药物依旧不能满足复发/转移 NPC 的临床 需要，尤其是二线治疗失败的患者可用药物更少。

MRG003 治疗复发/转移 NPC 患者时，不仅提高了疗效，还减少了不良反应的发生，为患者 带来长期生存获益。MRG003 已获得 CDE 突破性疗法认定以及美国 FDA 突破性疗法认证、孤儿 药认定和快速通道资格认定。未来 MRG003+PD-1 有望取代 GP+PD-1 成为新的标准治疗方案。

2) MRG003 有望改变 HNSCC 的治疗格局

根据弗若斯特沙利文的资料，在中国，HNSCC 的治疗主要使用西妥昔单抗、化疗及 PD-1 单 抗。

当前临床上常用的治疗手段依旧存在局限性： 1) 在接受西妥昔单抗及化疗治疗的中国患者中，88.0%的患者出现西妥昔单抗及化疗治疗 HNSCC 的整体 3 或 4 级不良事件，包括胃肠道毒性和粘膜炎；56.0%的患者出现最常见 的 3 或 4 级非血液学不良事件；此外，64.0%的患者出现西妥昔单抗诱发的皮疹。 2) 前线 PD-1 单药治疗与标准治疗相比，在 PD-1 阳性复发或转移性 HNSCC 患者的总生存 期和缓解持续时间方面有所改善。然而，PD-1 抑制剂在无进展生存期或总体缓解率方面 并无改善。帕博利珠单抗的中位 OS 为 12.3 个月，而西妥昔单抗联合化疗的中位 OS 为 10.3 个月；帕博利珠单抗的中位 PFS 为 3.2 个月，而西妥昔单抗联合化疗的中位 PFS 为 5.0 个月；帕博利珠单抗的 ORR 为 19.0%，而西妥昔单抗联合化疗的 ORR 为 35.0%。 PD-1 与西妥昔单抗联合化疗的标准治疗相比，无进展生存期和总体缓解率相对较低。 HNSCC 发生于口、鼻及咽喉黏膜，占头颈部肿瘤超过 90.0%。HNSCC 中的 EGFR 阳性比率 为 86.5%。中国 HNSCC 的二线进展率为 95.9%。数量庞大的 HNSCC 病例及传统治疗的局限性证 明中国 HNSCC 市场存在未满足的临床需求。MRG003 展示出强效的临床数据，有望改变 HNSCC 的现有治疗格局。

4. MRG003 和普特利单抗联合用药，疗效进一步提升

2024 ASCO 年会上，乐普生物公布了 MRG003 联合普特利单抗治疗 PD-1+化疗经治的 NPC 以及未经全身性治疗的 HNSCC 的临床Ⅰ/Ⅱ期数据。数据显示，普特利单抗与 MRG003 联合治疗在 EGFR 阳性实体瘤患者中具有良好的耐受性和令人鼓舞的抗肿瘤活性，特别是在 PD-1 治疗失败的 NPC 患者中。

截至 2024 年 1 月 30 日，33 名患者（I 期：9 名 NPC、1 名 HNSCC 及 3 名其他实体瘤患者， II 期：14 名 NPC 及 6 名 HNSCC 患者）已入组，中位年龄为 52 岁，其中 25 名患者为男性。11 名 患者（33%）的 ECOG PS 评分为 0。 Ⅰ期研究阶段，在 13 例可评估患者中，7 例患者部分缓解（PR），4 例患者疾病稳定（SD）， ORR 为 53.8%，DCR 为 84.7%。治疗时间最长的患者 DOR 已超过 17 个月，仍在持续。

Ⅱ期研究阶段，在 9 例可评估的 EGFR 阳性 NPC 患者中（这些患者既往接受过 PD-1 联用铂 类化疗一线治疗后进展），其中 2 例获得完全缓解（CR）、5 例 PR、2 例 SD、ORR 为 77.8%（95%CI： 40.0，97.2）、DCR 为 100%（95%CI：66.4，100）；而在 5 例可评估的初治 EGFR 阳性 HNSCC 患 者中， 3 例 PR 和 1 例 SD、ORR 和 DCR 分别为 60%（95%CI：14.7, 94.7）和 80%（95%CI： 28.4, 99.5），研究的 DOR 和 PFS 尚未成熟。

最常见的治疗相关不良事件（TRAEs）包括瘙痒（46%）、皮疹（33%）、天冬氨酸氨基转移酶 （AST）升高（30%）和贫血（30%）。4 例患者（12%）发生 3-4 级 TRAEs，主要为白细胞计数减 少（9%）和低钾血症（6%）。唯一的 DLT 事件发生在 2.3 mg/kg 剂量组，安全监测委员会（SMC） 初步确定联合疗法的 RP2D 剂量为 MRG003 2.0 mg/kg+普特利单抗 3mg/kg Q3W。 MRG003 单药在 HNSCC 和 NPC 的多项临床研究中显示出良好的抗肿瘤活性，与 PD-1 的联 合用药则显示出更优的抗肿瘤效果。

(二)MRG004 有望成为首个国产 TF-ADC

乐普生物TF 靶向的ADC MRG004A，采用的是Synaffix的糖定点偶联技术，payload为MMAE， DAR 值为 4。MRG004A 通过采用 Glyco Connect 定点偶联及 Hydra Space 极性间隔技术，将 TF 靶向单抗与 MMAE 创新性地连接。在临床前的体内药效数据中，相比于非定点偶联，MRG004A展现出更好的有效性，且有更高的血药暴露量。

相比于维替索妥尤单抗等其他 TF ADC 药物，MRG004A 在抗体 Asn297 残基上定向偶联消除 了 Fc 与 NK 细胞上表达的 CD16A 结合，消除了 ADCC 活性，提高了潜在的安全性。

目前 MRG004A 正在美国及中国进行Ⅰ/Ⅱ期临床研究，在胰腺癌、三阴性乳腺癌及宫颈癌上已 观察到积极的抗肿瘤活性信号。

1. MRG004A 的竞争格局良好

TF 在许多肿瘤中高表达，但在正常组织血管内壁的内皮细胞中不表达。宫颈癌、乳腺癌、肺 癌、前列腺癌、卵巢癌等肿瘤细胞及其血管内皮细胞上 TF 异常增多，在胰腺癌的阳性率高达 86%。 因此靶向 TF 的药物可以被定向传递到肿瘤细胞，TF 可作为 ADC 药物的理想靶点。

在全球范围内，针对 TF 的新药项目较少。在研的 TF-ADC 药物也仅有 4 款，目前只有 Seagen 研发的 Tisotumab vedotin 已获批上市，用于复发转移的宫颈癌患者，再鼎医药拥有其在国内的商 业化权益。Iconic Therapeutics 和信诺维开发的 TF ADC 处于临床Ⅰ/Ⅱ期。

2. MRG004A 的临床数据亮眼

在 ASCO 2024 会议上，乐普生物公布了 MRG004A 用于治疗实体瘤的Ⅰ/Ⅱ期 FIH 试验 （NCT04843709）临床数据，在多种接受过前线治疗的（平均接受过 3 线治疗，1-10）癌症中表 现积极。12 例胰腺癌患者，ORR 33.3%（4/12）、DCR 83.3%（10/12）。其中 5 例 TF 高表达（TF≥50%）， 4 例 PR、1 例 SD、ORR 为 80%、DCR 为 100%。4 例末线治疗的三阴乳腺癌患者，ORR 为 25% （1/4）、DCR 为 50%（2/4）。2 例接受过 4 线治疗的宫颈癌患者，1 例 PR、1 例 SD。 值得关注的是，MRG004A 在末线胰腺癌患者中 ORR 达到 33.3%。该药物有望为胰腺癌患者 带来新的治疗方案，改变二线以上转移性/局部复发胰腺癌患者仍以化疗药物治疗为主的格局。

药物整体安全性良好：药物治疗相关副反应主要为结膜炎、角膜炎和贫血，其中 3-4 级的结 膜炎发生率为 6.4%，角膜炎发生率为 3.2%，贫血发生率为 6.4%。 MRG004A 已经先后于 2023 年 12 月和 2024 年 3 月获得 FDA 的官方认证，用于治疗胰腺癌（PC） 的孤儿药资格（ODD）和快速通道资格（FTD）认定。

3. MRG004A 有望为胰腺癌后线治疗提供新选择

胰腺癌（PC）是一种恶性程度极高的消化系统肿瘤，因其发病分期晚、药物选择少、治疗难 度大、患者预后差而被称为“癌症之王”。胰腺癌发病呈快速上升趋势，2022 年，全球胰腺癌发病人数达到约 51.2 万人，预计 2024 年增长至 54.2 万人，并进一步增至 2030 年的 63.9 万人。在中 国，胰腺癌发病率居第十位，每年发病人数达 11.9 万人，占到全球的 22.8%左右；死亡率居第六 位，每年死亡人数达 10.63 万人，是常见的恶性肿瘤中死亡率最高的瘤种。

胰腺癌包括胰头癌、胰尾体癌和胰腺囊腺癌等，发病症状隐匿且不典型，以上腹部不适或腹 痛为最常见的首发症状，40 岁以上好发、预后差、90%的胰腺癌为导管细胞腺癌。15%-20%的胰 腺癌患者可以接受手术治疗，但短期内的局部或远处复发非常常见，大多数转移性胰腺癌患者， 5 年生存率小于 8%。

胰腺癌的治疗手段仍然以化疗为主。晚期胰腺癌一线治疗方案是 NALIRIFOX 方案（伊立替 康脂质体+5-氟尿嘧啶/亚叶酸+奥沙利铂），中位 OS、中位 PFS 分别为 11.9 个月、7.4 个月。二线 治疗主要是一线方案的化疗替换方案，仅有 6%-17%的有效率，PFS 为 2-3.5 个月，存在巨大的 未满足临床需求。

胰腺癌晚期可干预靶点有限，而 TF 在胰腺癌上的阳性率高达 86%，MRG004A 显示出初步优 异的疗效，有望为胰腺癌患者二线及以上治疗提供新的选择。

(三)CMG901 有望成为首个上市的 Claudin18.2 ADC

1. CMG901 成功出海，临床数据表现优异

由康诺亚和乐普生物共同开发的 CMG901 是一款潜在同类首创、靶向 Claudin 18.2 的 ADC， 主要适应症为胃癌和胰腺癌。CMG901 获国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）突破性治疗 药物认定、美国食品药品监督管理局（FDA）孤儿药认定及快速通道资格。

2023 年 2 月，康诺亚和乐普生物共同宣布与阿斯利康就 CMG901 达成全球独家授权协议。根 据许可协议，KYM Biosciences Inc.获得 6,300 万美元的预付款和最多 11.25 亿美元的潜在额外研 发和销售相关的里程碑付款，以及高达低双位数的分层特许权使用费。阿斯利康获得 CMG-901 研 究、开发、注册、生产和商业化的独家全球许可。

康诺亚在 2024 ASCO 会议上公布了 CMG901 的早期临床结果：截至 2024 年 2 月 24 日， 2.2mg/kg、2.6mg/kg、3.0mg/kg 三个剂量组共纳入 113 例胃癌/胃食管结合部腺癌患者（分别为 44、 50、19 例）。受试者既往中位治疗线数为 2 线，74%的受试者既往接受过抗 PD-1/PD-L1 治疗。 89 例可评估的 Claudin 18.2 高表达（定义为≥20%肿瘤细胞中 Claudin 18.2 染色强度≥2+）胃癌 /胃食管结合部腺癌受试者在三个剂量组的确认的客观缓解率（ORR）为 35%，确认的疾病控制率 （DCR）为 70%。在 2.2 mg/kg 剂量组中观察到的确认的 ORR 为 48%。所有 93 例 Claudin 18.2 高 表达胃癌/胃食管结合部腺癌受试者的中位无进展期（mPFS）为 4.8 个月，中位总生存期（mOS） 为 11.8 个月。

安全性方面，在三个剂量组的 113 例胃癌/胃食管结合部腺癌受试者中，与药物相关的≥3 级治 疗期不良事件的发生率为 55%，与药物相关的严重不良事件发生率为 32%，8%的受试者因与药物 相关的不良事件停止用药。总体而言，CMG901 表现出了良好的安全性和耐受性，在继续用药时， 绝大部分不良事件均能通过预防性给药或标准治疗管理得到良好控制。

2. CLDN18.2 ADC 研发火热，CMG901 有望突围

Claudin18.2 是目前消化道肿瘤中最热门的靶点之一，全球共有 12 款 Claudin18.2 ADC 药物进 入临床阶段。目前进展最快的 Claudin18.2 ADC 药物已经进入Ⅲ期临床阶段，分别是信达的 IBI343， 乐普生物/康诺亚的 CMG901 和礼新医药的 LM-302。

胃癌是一种从胃壁发展而来的癌症，中国胃癌确诊病例数和死亡病例数均占全球病例数近一 半，面临着严峻的胃癌治疗形势。化疗及靶向治疗是晚期转移性胃癌的主要治疗方法。CMG901 在治疗晚期 Claudin 18.2 高表达胃癌/胃食管结合部腺癌受试者中表现出了优秀的疗效, 成药前景比较明朗，有望为胃癌患者提供新的治疗选择。

(四)MRG002 临床布局差异化

乐普生物的 MRG002 目前共有 9 项临床研究在研，其差异化体现在适应症选择上，除了乳腺 癌，胃癌等适应症，MRG002 还布局了尿路上皮癌和肝转移晚期乳腺癌等适应症。 MRG002 在 HER2 阳性尿路上皮癌（HER2 免疫组化 2+和 3+）患者中显示出优异的疗效。 MRG002 的 II 期临床研究数据显示，接受 MRG002 治疗患者的 ORR 为 53.4%(95%C1:38.9%- 67.5%)，患者的中位无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)分别为 7.0 个月(95%C1:5.4-NE)和 14.9 个 月(95%C1:11.9-NE)。亚组分析显示，亚组分析显示，HER2 免疫组化 2+和 3+的患者在 ORR 上没 有显著差异(53.1%对比 54.5%)。

MRG002 在肝转移的 HER2 阳性乳腺癌适应症的研发进度上相对靠前。目前全球仅有 3 款抗 体偶联药物针对癌症肝转移开展了临床研究，其中荣昌生物的 ADC 药物维迪西妥单抗治疗 HER2 阳性肝转移晚期乳腺癌患者的Ⅲ期临床中达主要研究终点，已向中国国家药监局递交上市申请。 乐普生物 MRG002 BC 肝转移单臂注册性临床已经完成，III 期确证性临床正在入组中。

2. 溶瘤病毒 CG0070 有望成为 NMIBC 治疗的优选方案

乐普生物管线中另一款 FIC 潜力管线溶瘤病毒 CG0070 的全球开发已进展至Ⅲ期阶段，该款 药物由美国 CG Oncology 开发。乐普生物 2019 年引进 CG0070 在中国区的开发、制造及商业化权 利，并于 2022 年 11 月 IND 获批，目前入组已完成。

(一)CG0070 在 NMIBC 中显现出良好的疗效

CG0070是基于经修饰腺病毒主链且含有癌特异性启动子及GM-CSF转基因的溶瘤免疫疗法， 可破坏癌细胞并刺激抗肿瘤免疫应答。 CG0070 的作用机制有两重：首先，它在肿瘤细胞内部复制，导致肿瘤细胞裂解和免疫原性细 胞死亡。然后，癌细胞的破裂会释放出肿瘤来源的抗原以及 GM-CSF，从而刺激涉及人体自身白 细胞的全身性抗肿瘤免疫反应。

溶瘤病毒单药使用，存在一定的局限性。与放疗、化疗药物、靶向疗法、细胞疗法和免疫检 查点抑制剂等疗法联合应用时，具有协同效应，尤其是与 PD-1 联合用药效应更强。 免疫疗法作为肿瘤治疗的基石，在免疫细胞浸润有限的肿瘤中通常效果较差，而溶瘤病毒可 促进免疫细胞募集到肿瘤微环境中，逆转 ICI 的耐药性。因此溶瘤病毒和 PD-1 联用会产生更强的 疗效。

CG0070 单药治疗高危、卡介苗不响应非肌肉侵袭性膀胱癌（NMIBC）的Ⅲ期临床试验 BOND003 最新数据发布：CG0070 膀胱灌注疗法 75.2%（79/105）的患者达到完全缓解，29 名患者维持 完全缓解超过 12 个月。 在 CG0070 联合帕博利珠单抗治疗 BCG 无应答 NMIBC 患者的Ⅱ期联合试验中，患者 CR 率 可达 83%，联合用药的疗效进一步提升。 横向对比其他临床试验，CG0070 单药治疗的有效性优于已获批的帕博利珠单抗、新型 IL-15 超级激动剂复合物 Anktiva（N-803）和基因疗法 Adstiladrin。安全性方面，CG0070 也是唯一没有 3 级及以上副作用的创新疗法。

基于优异的疗效与安全性，2023 年 12 月，FDA 同时授予 CG0070 在治疗高危、卡介苗无应 答 NMIBC 适应症上突破性疗法认证和快速通道资格的认证。

(二)CG0070 的膀胱癌市场广阔

膀胱癌是泌尿系统最常见的恶性肿瘤，根据国家癌症中心的最新数据，2022 年中国新增膀胱 癌患病人数为 9.29 万人，新增死亡 4.14 万人。膀胱癌依据肿瘤局部侵犯的层次分类，未侵犯肌层 的为非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC），侵犯肌层的则为肌层浸润性膀胱癌（MIBC），前者约占 75%， 后者约占 25%。NMIBC 长期疾病负担重，治疗成本高，症状影响生活质量。

BCG 膀胱灌注治疗是中高危 NMIBC 患者的一线治疗方案，但仍有约三分之一的患者无法从 BCG 治疗中获益，导致复发或进展为 MIBC。RC 是 BCG 无反应性 NMIBC 的推荐治疗策略，但 手术的并发症、死亡率以及术后生活质量的下降，限制了其应用。因此，寻找 BCG 无反应性 NMIBC 保留膀胱的治疗方法具有很大意义。CG0070 在治疗 NMIBC 上展现了良好的疗效，有望成为 NMIBC 治疗的优选方案。 乐普生物正在中国开展该药物的 I 期临床试验，凭借 CG0070 海外积极的临床数据，乐普生 物有望在中国以较低成本和时间完成该款药物的桥接临床试验，快速实现商业化。