肺癌各病理形态进展如何？

非小细胞肺癌以靶向药序贯治疗为主。

1.非小细胞肺癌：精准治疗是关键，围手术期治疗重要性逐步凸显

EGFR 突变：目前第三代 EGFR TKI 占据核心地位，埃万妥单抗（强生）联合兰泽替尼（强 生）未来可能改写一线治疗方案

EGFR 是 ERBB 家族受体酪氨酸激酶之一，其他家族成员包括 ERBB 2（HER 2）、ERBB 3（HER 3）和 ERBB 4（HER 4）。EGFR 全称为 epidermal growth factor receptor，特异性配体 包括表皮生长因子、转化生长因子α等，EGFR 与配体结合后可形成同源二聚体并进一步 激活多个下游信号通路，如 MAPK、PI3K-AKT 和 STAT 3/5，从而对细胞的增殖和凋亡进行 调控。 在亚洲非小细胞肺癌（NSCLC）人群中，EGFR 突变的患病率较高，大约为 51.4%；相 比之下，西方的 NSCLC 人群 EGFR 突变比例较低，约 19.2%。 此前已有约 16000 种 EGFR 突变被报道。其中，最常见的四种突变类型是 19 号外显 子缺失/L858R/20 号插入突变/G719X ，占到了所有 EGFR 突变类型的 93.5%。

EGFR TKI 已历经三次迭代，三代 TKI 竞争优势明显，根据 insight 数据库，截至目前， 全球范围内已有 7 款第三代 EGFR TKI 获批（不包含舒沃替尼）。与前两代相比，第三代 EGFR TKI 通过合理结构优化克服一二代 TKI 容易因 EGFR T790M 突变耐药的缺陷，并且对 血脑屏障的穿透能力更强，更适用于伴随中枢神经系统转移的患者的治疗，在竞争中优势 明显： 一代 EGFR-TKI 以喹唑啉作为母环，主要靠氢键作用力与 EGFR 可逆结合，EGFR T790M 突变时，空间位阻改变、EGFR 与 ATP 亲和力增加将导致一代 EGFR-TKI 耐药； 二代 EGFR-TKI 沿用喹唑啉作为母环，同时改进为不可逆共价结合，但在实际应用过 程中剂量限制性毒性（dose-limiting toxicity, DLT）导致二代 EGFR-TKI 无法增加 药物剂量至有效抑制 EGFR T790M 突变，进而限制了其应用潜力。 三代 EGFR TKI 选择嘧啶作为母环，奥希替尼做为首个获批的三代 EGFR-TKI，既可以 通过嘧啶母环与 EGFR ATP 结合口袋铰链区 Met793 形成氢键，又可以通过丙烯酰胺 与 EGFR Cys797 形成共价键，数据显示奥希替尼对 EGFR T790M 突变患者仍然有效。

EGFR 突变 NSCLC 初诊时约 25%的患者合并 CNS 转移，诊断 3 年后晚期 NSCLC 发生 CNS 转移的比例超过 45%。相比一代 EGFR-TKI，三代 EGFR-TKI 穿透血脑屏障的能力更强， 药物入脑浓度更高。动物实验显示，奥希替尼、吉非替尼和阿法替尼的药峰浓度 （maximum concentration, Cmax）脑组织/血浆比（brain/plasma Cmax ratio）分 别为 3.41、0.21 和 < 0.36，这说明三代 EGFR TKI 在脑组织中的分布更好。

奥希替尼为三代 EGFR TKI 的主力药物。据药融云数据，从国内样本医院销售额来看，2024 年上半年三代 EGFR TKI 占据所有 EGFR TKI 份额的 82%，奥希替尼为目前销售额最高的三 代 EGFR TKI，其收入占三代 EGFR TKI 收入的 58%。 此外，据阿斯利康半年报数据，阿斯利康的奥希替尼 2024 年上半年全球销售额达到 32 亿 美元，同比增长达到 13%。

埃万妥单抗联合 TKI 头对头击败奥希替尼，1L 诊疗方案有望被改写。2024 WCLC 上强生披 露了 EGFR-MET 双特异性抗体埃万妥单抗联合三代 EGFR TKI 兰泽替尼头对头奥希替尼的 III 期临床最新随访数据，初步的分析显示该联用方案可改善患者的总生存期，FDA 于 2024 年 8 月批准该疗法，1L 非小细胞肺癌的标准护理方案有望改写： 在入组的 IV 期患者数量占比比较接近的情况下，益方生物、贝达药业联合开发的贝 福替尼在 III 期临床中取得的 mPFS 达到 22.1，优于奥希替尼的 18.9，同时从绝对值来看是目前 mPFS 最长的 TKI。 在对照组均为第一代 EGFR TKI 抑制剂且入组 IV 期患者均超过 90%的情况下，艾力斯 的伏美替尼取得的 ORR 达到 85.4%，CNS 缓解率达到 91.3%，全人群 mPFS 风险获益比 为 0.44，均优于奥希替尼。 全球多中心 III 期 FLAURA2 研究显示，与奥希替尼单药治疗相比，奥希替尼联合化疗 将疾病进展或死亡风险降低了 38%，中位 PFS 延长了 8.8 个月，但联合化疗导致 3 级 以上血液学相关不良事件发生率增加，主要包括白血球减少（20%vs6%），血小板减少 （16%vs0.7%），中性粒细胞减少（36%vs3%）。目前该方案已经获批，但安全性一定程 度上限制了其应用潜力。 全球多中心 III 期 MARIPOSA 研究显示，中位随访时间为 22.0 个月时，埃万妥单抗 联合兰泽替尼可显著延长患者的 PFS（23.7vs16.6 个月，HR=0.70），且无论是否伴脑 转移均可获益，尽管实验组 OS 尚未成熟，但对比奥希替尼已显示出获益的趋势(NR vs 37.3 月，HR=0.77，P=0.019)，安全性方面，联合治疗组主要表现为 EGFR 相关毒 性，其中 3 级以上皮疹发生率达 26%。2024 年 08 月 20 日，该方案获 FDA 批准，其在 中国和欧洲递交的上市申请也在审评中。

强生推出埃万妥单抗皮下注射剂型，III 期研究数据积极，进一步提升患者依从性。 PALOMA-3 是一项评估埃万妥单抗皮下注射剂型联合兰泽替尼对比埃万妥单抗静脉注射剂 型联合兰泽替尼在奥希替尼和含铂化疗治疗后的 NSCLC 患者的疗效，数据显示皮下注射剂 型组在 mDOR（11.2vs8.3），mPFS（6.1vs4.3），mOS（HR=0.62）等终点中均占据优势，并 且皮下注射剂型组注射相关不良反应发生率更低（13%vs66%）。目前该剂型已在美国递交 治疗 NSCLC 患者的 BLA 申请。 浙江同源康三代氘代 EGFR TKI TY-9591 正开展头对头奥希替尼一线治疗 EGFRm+ NSCLC 患 者的Ⅲ期临床研究，为全球首款开展头对头奥希替尼大型临床研究的 TKI。I 期显示 12 例 接受 160mg TY-9591 治疗的 EGFR 敏感突变的患者的 ORR 为 91.7%，mPFS 为 21.5 个月。安 全性方面，43.8%的患者发生 3 级以上不良事件。 迪哲医药舒沃替尼治疗 EGFR 20 号外显子插入突变（Exon20ins）患者展现 BIC 潜力。EGFR Exon20ins 突变在非小细胞肺癌患者中的发生率约 3%，由于其空间结构特殊，多数 EGFR TKI 对其疗效有限。 埃万妥单抗是强生研发的 EGFR/MET 双抗，III 期研究显示埃万妥单抗联合培美曲塞 和卡铂 1L 治疗 Exon20ins 突变患者的 ORR 为 67%，mPFS 达到 11.4 个月，该适应症 于 2024 年 3 月获 FDA 批准上市，一定程度上填补了该领域的临床治疗空白。

舒沃替尼是迪哲医药开发的小分子 TKI，此前于 2023 年 8 月获批 2L 治疗 EGFR Exon20ins 突变的 NSCLC 患者，同时其针对 1L 患者的国际多中心临床（WU-KONG1） 正在进行中，2023 ESMO 公布的汇总分析显示 II 期推荐剂量（RP2D）组中位无进展 生存期（mPFS）达到 12.4 个月，展现 BIC 潜力。

EGFR TKI 耐药后治疗：TROP2、HER3 ADC 和 PD-1/PD-L1 致力于实现耐药人群全覆盖，MET 等靶向药针对特定人群循证医学证据更加明确

尽管 EGFR TKI 已大幅改善 NSCLC 患者的预后，但随着时间的推移，耐药难以避免。我国 诊疗指南推荐“有条件的患者在疾病进展时应再次进行肿瘤组织活检，并进行病理和相关 的基因检测以明确耐药的性质”。 三代 EGFR TKI 为一二代 EGFR TKI 耐药患者的首选治疗方案: 截至目前，已有 6 款三代 EGFR TKI 获批用于治疗经前两代 EGFR TKI 治疗后进展的 患者，非头对头比较来看，圣和药业的瑞厄替尼在关键临床中取得的 mPFS 达到 12.6 个月，mOS 未达到（预计大于 26 个月），两项主要评价指标上均领先于其余 EGFR TKI， 展现出 BIC 潜力，该适应症于 2024 年 6 月在中国获批。

三代 EGFR TKI 耐药机制多样，大约 15%的患者使用奥希替尼后会引发 MET 这一旁路信号 通路的激活从而引起 MET 继发性扩增或过表达，并导致奥希替尼的耐药。除此以外，导致 奥希替尼耐药的常见原因还包括：（1）EGFR 激酶结构域改变，约占 10-25%；（2）KRAS 突 变，2-8%；（3）PIK3CA 突变，4-11%；（4）组织学转化，20-30%。

EGFR TKI 耐药是 ADC 药物的核心竞争点： 其中 MET、HER2 ADC 在临床研究中对 EGFR TKI 耐药患者是否存在 MET 或 HER2 的异 常做了明确的规定，在相应患者中的循证医学证据更加充分，MET ADC 的主要竞争对手是 MET 抑制剂（例如和黄医药赛沃替尼）。 TROP2、HER3 ADC 则致力于做到 EGFR TKI 耐药患者全覆盖，国产药物建议关注科伦 博泰的 SKB264，以及百利天恒的 BL-B01D1，核心竞争对手为 PD-1/PD-L1 联合化疗 （例如信达生物的信迪利单抗、康方生物的卡度尼利单抗），以及强生的埃万妥单抗 （EGFR/MET）。

针对 EGFR TKI 耐药国产 ADC 建议关注科伦博泰 TROP2 ADC（SKB264）和百利天恒 EGFR/HER3 ADC: SKB264（科伦博泰）国内销售由公司自行负责，公司享有销售全部收益，全球（除大 中华区）销售由默沙东负责，公司享有净销售额分成。国内 EGFR TKI 耐药目前处于 关键注册临床阶段，预计于 2024 年递交 NDA，其早期数据显示 mPFS 达到 11 个月， 与其他在研疗法肩对肩比较疗效突出，该适应症也因此被 CDE 授予突破性疗法认证， 预计 2025 年下半年获批上市。 BL-B01D1（百利天恒）国内销售由公司自行负责，公司享有销售全部收益，全球（除 大中华区）销售由 BMS 负责。目前处于关键注册临床阶段，独特的机制设计使得其临 床实验 ORR 数据对比其余 HER3 ADC 展现出优势。 PD-1/PD-L1 同样致力于 EGFR TKI 耐药全人群覆盖，康方生物的依沃西单抗 III 期纳入的 三代 TKI 经治患者占比高，疗效明确，目前已在国内获批。此外，和黄医药的 MET 抑制剂 赛沃替尼联合奥希替尼治疗 MET 异常患者的循证医学证据更加充分，目前已在开展全球 II 期注册临床： MET 抑制剂主要针对携带 MET 扩增的 EGFR TKI 治疗进展的患者，进展较快的是和黄 医药的赛沃替尼，正开展联合奥希替尼（阿斯利康）的全球单臂 II 期注册临床，预 计 24 年底递交上市申请，此前和黄医药已与阿斯利康达成协议，阿斯利康将主导赛 沃替尼在海外的研发和全球的商业推广。早期数据显示该方案治疗三代 TKI 耐药患 者的 mPFS 达到 7.1 个月，展现出良好的应用潜力。 PD-1/PD-L1 抑制剂以及强生的埃万妥单抗从入组条件来看除 EGFR 突变外，并不对其 余抗原的表达、基因扩增情况做限定，致力于覆盖更广泛的人群。其中进度较快的包 括康方生物自主研发的全球首创的 PD-1/VEGF 双抗依沃西单抗，该药于 2024 年 5 月 在国内获批联合化疗治疗经 EGFR TKI（包括一二代）治疗后进展的 nsq-NSCLC 患者，III 期数据显示与单纯化疗相比该药可显著改善患者的 mPFS（7.1 vs 4.8，HR 0.46）, 与其他已获批的竞品相比入组的患者基线更加接近真实世界情况。

Trop 2 ADC 治疗后线 NSCLC 即将获批。目前尚无 TROP2 靶向的 ADC 获批用于治疗肺癌， 第一三共与阿斯利康共同开发的 Dato-Dxd 是首个在非鳞状肿瘤患者中观察到 PFS 统计学 意义改善的抗体偶联药物，已向 FDA 递交上市申请。国内企业中科伦博泰的 SKB264 也正 在国内开展 III 期临床，且早期数据显示出 BIC 潜力，2024 年 8 月 20 日，SKB264 针对经 EGFR-TKI 和含铂化疗治疗失败的 EGFR 突变 NSCLC 适应症的上市申请获国家药监局受理， 此前该适应症已纳入优先评审。

Trop-2 在大约 64%的腺癌中高表达。人滋养层细胞表面糖蛋白抗原 Trop-2 是一种位于细 胞膜表面的跨膜蛋白，可参与β-catenin 信号通路、ERK-MAPK 级联信号通路的调节以促 进细胞增殖、血管生成和肿瘤的转移，正常情况下在肺、胰腺、结肠直肠和皮肤细胞中均 有表达。近年来在多种实体癌患者中观察到 Trop-2 过表达，因此 TROP-2 也被认为是一个 潜在的泛肿瘤靶点。从在研疗法来看，针对 Trop-2 的小分子抑制剂及抗体药物进展较慢， ADC 药物疗效已获验证，Trodelvy 成为首款获批的靶向 Trop-2 的 ADC。

Dato-Dxd 进度领先，上市申请获 FDA 受理。Dato-Dxd 由第一三共/阿斯利康共同研发， 沿用 DS-8201 的 Dxd 技术平台，但药物抗体比 DAR 值调整为 4。2024 年 2 月 19 日，两家 公司联合宣布，Dato-DXd 向 FDA 递交的 BLA 申请获得受理，用于治疗既往至少接受过一 次系统治疗的局部晚期或转移性非鳞状 NSCLC 成年患者。PDUFA 日期为 2024 年 12 月 20 日。若获批，将成为肺癌领域全球首款获批的 TROP-2 ADC。 Dato-Dxd 主要竞争对手是科伦博泰 SKB264，Dato-Dxd 疗效肩对肩比较处于劣势。从研发 进度来看，在 NSCLC 领域进度最快的三款 ADC 依次是 Dato-Dxd，科伦博泰 SKB264 以及吉 利德 Trodelvy。从现有临床数据肩对肩比较来看，Dato-Dxd 优于 Trodelvy，但逊色于 SKB264。

疗效：SKB264 肩对肩比较占优。根据治疗既往经治 NSCLC 患者的 III 期临床 TROPIONLung01 的数据，入组患者中 43.1%接受过二线以上治疗，Dato-Dxd 治疗组 ORR 为 26.4%，PFS 为 4.4 月，DoR 为 7.1 月，亚组分析显示非鳞癌患者获益更佳，ORR 为 31.2%，mPFS 为 5.6 个月，对于有可靶向基因组改变的患者，PFS 可达 6.8 个月。与 之对比，SKB264 在 II 期临床实验中观察到的 ORR 为 43.6%(17/39)，mDoR 为 9.3 个月，且针对 EGFR 突变患者 ORR 可达 60%。此外，2024 年 1 月 22 日吉利德宣布正开 展的 Trodelvy 头对头多西他赛治疗经治 NSCLC 患者的 III 期研究未达到 OS 主要终 点。

安全性：整体来看 Dato-Dxd 占优。Dato-Dxd 及 SKB264 均出现了 Trop-2 ADC 常见的 on-target 毒性口腔炎症。值得注意的是，Dato-Dxd 治疗组仅有 7.7%的患者出现 3 级以上不良事件，低于 SKB264 的 67.4%。 Trodelvy 此前获批 TNBC 适应症时就曾被 FDA 给与引起中性粒细胞减少和腹泻的黑框警告。

HER3 ADC 有望成为 EGFR TKI 耐药患者新选择。第一三共的 HER3 Dxd 向 FDA 递交的上市 申请已收到完整回复，FDA 因第三方工厂的检查结果决定暂缓批准该药的上市申请，但并 未对该药的疗效或安全性提出质疑，目前 HER3 Dxd 在中国也已进入 III 期临床。此外， 百利天恒研发的 HER3/EGFR 双抗 ADC BL-B01D1 早期数据显示出 BIC 潜力，与 BMS 达成总 价 84 亿美元的交易也从侧面说明了该靶点所蕴藏的巨大价值。

HER3 在多数 NSCLC 患者中表达且与 EGFR TKI 耐药相关。人源表皮生长因子受体（HER 或 ERBB）家族总共包括 EGFR（HER1）、HER2、HER3 和 HER4 四个成员，其中 HER2 较为特殊， 必须与其它 HER 家族蛋白形成异源二聚体、或者在过表达条件下自组装成配体非依赖型的 同源二聚体才能发挥功能，在 HER2 参与形成的异二聚体中，以 EGFR/HER2 和 HER2/HER3与肿瘤发生最为相关。HER3 也被证明在 83%的 NSCLC 患者中有表达。此外，HER3 被认为 可以通过 HER3/PI3K/AKT 信号通路诱发 EGFR TKI 耐药。

HER3 DXd 研发进度领先，早期数据显示有望突破 EGFR TKI 耐药。HER3 DXd 是第一三共与 默沙东合作的一款靶向 HER3 的 ADC，沿用 DS-8201 的技术平台，DAR 值为 8 左右，已在美 国递交上市申请，FDA 因第三方工厂的检查结果决定暂缓批准该药的上市申请，但并未对 该药的疗效或安全性提出质疑。此次上市申请基于一项的针对 EGFR 突变的经 EGFR TKI 和 含铂化疗治疗进展的 NSCLC 的单臂 II 期临床研究中（HETHENA-Lung01），经 BICR 确认的 ORR 为 29.8%（n = 225），中位 DOR 为 6.4 个月，中位 PFS 为 5.5 个月，中位 OS 为 11.9 个月，在既往接受过三代 EGFR TKI 奥希替尼的亚组中确认的 ORR 为 29.2%，中位 PFS 为 5.5 个月，与整体疗效相似。此外，对 30 例基线时存在脑转移且未经放疗的患者，经 CNS 确认的 ORR 为 33.3%。 国产 HER3 ADC 紧随其后，BL-B01D1 展现 BIC 潜力：

SHR-A2009 是恒瑞医药研发的一款 HER3 ADC，采用四肽可切割连接子和拓扑异构酶 I 抑制剂 9106-IM-2，平均 DAR 值为 4，正处于 II 期临床。在此前公布的一项针对复发 /难治性晚期实体瘤患者的 I 期实验中，NSCLC 亚组患者 ORR 为 30.0%，中位 DOR 为 7.0 个月。

BL-B01D1 是百利天恒开发的一款 EGFR /HER3 双抗 ADC，采用可切割连接子和拓扑异 构酶 I 抑制剂，NSCLC 适应症处于 II 期。2023 年 ESMO 大会上百利天恒公布 BL-B01D1 治疗经标准疗法治疗失败的 NSCLC 患者的 I 期临床（BL-B01D1-101），结果显示，在 EGFR 突变人群（n=38）中，ORR 达到 63.2%；在 EGFR 野生型人群（n=50）中，ORR 为 44.0%。

EGFR 20 号外显子插入突变的 2L 治疗竞争格局温和，舒沃替尼国内进度领先，主要竞争 对手是埃万妥单抗（强生，EGFR/MET 双抗）。舒沃替尼是迪哲医药开发的 EGFR TKI，对比 埃万妥单抗在海外获批的关键临床数据，舒沃替尼治疗 ORR 更高，未来是否能进一步转换 为 mPFS 和 mOS 的获益需进一步跟踪。此外，从安全性来看，67%接受埃万妥单抗的患者出 现注射相关不良反应，舒沃替尼可口服，在患者依从性方面占据优势。

2.小细胞肺癌：PD-1/PD-L1 抑制剂联合化疗是目前主要治疗方案，DLL3、 B7H3 靶向药值得关注

现阶段 1L 以 PD-1/PD-L1 为主，建议关注贝莫苏拜单抗（中国生物制药）

SCLC 独特的生物学特性使大多数患者就诊时已出现远处转移，诊断时广泛期占 75%。并且 SCLC 患者预后极差，五年生存率仅 7%，其中广泛期 SCLC 的五年生存率仅 3%。

由于 SCLC 患者较少出现敏感基因突变，靶向药研发困难，因此长期以来 SCLC 的临床研究 主要围绕 PD-1/PD-L1 抑制剂等泛癌症治疗药物进行。据 insight 数据库，截至目前，国 内已有多款 PD-1/PD-L1 抑制剂获批小细胞肺癌适应症。

贝莫苏拜单抗 1L 治疗 SCLC 患者展现 BIC 潜力。目前获批 ES-SCLC 患者 1L 治疗的 PD1/PD-L1 抑制剂在关键临床中多选择“联合化疗治疗 4 周期+单抗维持治疗”的方案，同 时都以卡铂+依托泊苷做为阳性对照。贝莫苏拜单抗是正大天晴旗下的 PD-L1 单抗，于 2024 年 4 月在国内获批用于 1L 治疗广泛期小细胞肺癌患者，在 III 期临床中贝莫苏拜单抗组 对比化疗组在 mPFS（HR 0.33）和 mOS（HR 0.61）上均取得显著的改善，非头对头比较优 于其余已获批竞品。

阿得贝利单抗联合化疗序贯胸部放疗治疗ES-SCLC进一步延长患者总生存期。2024年ASCO 大会公布了一项 II 期临床研究的数据（NCT04562337），该研究纳入 67 例未经系统治疗的 ES-SCLC 患者，其中基线伴随脑转移患者占比 32.8%，伴随肝转移患者占比 31.3%，结果 显示, 阿得贝利单抗联合化疗序贯胸部放疗治疗患者的 ORR 达 71.6%，mPFS 达 10.1 个月， mOS 达 21.4 个月，最常见的 3 级以上治疗相关不良事件（TRAEs）主要为中性粒细胞减少 （41.8%）、白细胞计数减少（19.4%）、淋巴细胞减少（13.4%）等化疗相关不良反应。

2L 关注 DLL-3/CD3 双抗（百济神州）、B7H3 ADC（翰森制药）

芦比替丁突破 SCLC 2L 治疗适应症。芦比替丁（Lurbinectedin）是由 PharmaMar 基于海 洋天然产物研发的创新药，于 2020 年获 FDA 批准，是 1997 年以来唯一获得 FDA 批准用于 治疗复发 SCLC 的新化学实体，绿叶制药拥有该药在中国内地、香港及澳门地区开发和商 业化的权利，该药在中国递交的上市申请于 2023 年 6 月获得受理，且目前已获得包括最 新版 CSCO、NCCN 诊疗指南推荐。 II 期数据显示，芦比替丁治疗 2L SCLC 患者的 ORR 达到 42.6%，mPFS 为 4.7 个月，mOS 达 到 9.7 个月，12 个月 OS 率为 44.6%。针对中国人群的Ⅰ期临床研究中取得的 ORR 为 45.5%、 mOS 为 11.0 个月。与之相比，过往 2L 患者的 mOS 仅为 4-5 个月。安全性方面，芦比替丁 常见 3 级以上不良事件为中性粒细胞减少（46%）、淋巴细胞减少（43%）、白细胞减少（29%）。

百济神州/安进 DLL-3/CD3 双抗 Tarlatamab 为经治患者提供新选择。DLL-3 在 SCLC 肿瘤 细胞表面特异性高表达，并且靶向药疗效已获临床验证。Delta 样蛋白 3（Delta-Like Ligand 3，DLL3）是位于细胞膜表面的单次跨膜蛋白，属于非典型的 Notch 信号通路的配 体，其具体功能尚不明确。研究表明大约有 80%的 SCLC 表达 DLL-3，而在正常组织中 DLL3 表达量较低。2024 年 5 月 16 日，安进宣布旗下的 DLL-3/CD3 双抗 Tarlatamab 治疗经治 广泛期 SCLC 患者获 FDA 批准上市，初步完成 DLL3 靶向药治疗 SCLC 的临床验证，百济神 州拥有该药在中国的商业化权益，Tarlatamab 在关键临床中取得的 ORR 达到 40%，mPFS 达 到 4.9 个月，mOS 为 14 个月，与现有疗法相比提升显著，目前该药正在国内开展 III 期 临床。

艾伯维 Rova-T 临床实验中疗效有限。Rova-T 是艾伯维引进自 Stemcentrx 的一款靶向 DLL3 的 ADC，是全球进度最快的 DLL-3 ADC，采用蛋白酶敏感型可切割连接子，载荷为 DNA 损 伤剂吡咯苯二氮卓类，与已经获批的 ADC Lonca 所使用的载荷类似。根据艾伯维公布的一 项针对 DLL-3 高表达 SCLC 的 III 期临床研究数据（TAHOE），分别有 296 名和 148 名 2L SCLC 接受 Rova-T 或拓扑替康单药，Rova-T 组 mOS 更短（6.3 个月 vs8.6 个月）， mPFS 也 短于拓扑替康组（3 个月 vs4 个月）。安全性方面，Rova-T 组 9%的受试者出现了 3 级以上 血小板减少，这是 DNA 损伤剂 ADC 常见的不良反应。艾伯维日前已宣布终止该药的研发。

B7-H3 仅在肿瘤组织中高表达。B7-H3 属于 B7 家族，PD-L1 也属于该家族。B7-H3 参与 T 细胞活性的调节，但其具体功能尚不明确，有证据表明 B7-H3 参与肿瘤细胞的免疫逃逸， 并在肿瘤细胞的侵袭和迁移过程中扮演重要的角色。更为重要的是，B7-H3 蛋白质在多种 正常组织中始终维持在低水平状态，但却在肺癌、胃癌、肾癌等多种原发实体瘤中存在高 表达，SCLC 患者中，约 65%的 SCLC 患者为 B7-H3 过表达,B7-H3 蛋白的分布特点使其成 为有吸引力的肿瘤药物研发的靶点，但目前尚无疗法获批。

第一三共及翰森制药开发的 B7-H3 ADC 均采用可切割连接子+拓扑酶抑制剂的结构。目前 在 SCLC 领域，进度最快的两款 B7-H3 ADC 分别是第一三共开发的 DS-7300（I-Dxd）以及 翰森制药开发的 HS-20093，二者在国内均处于 III 期临床阶段。从结构上看，二者均采 用蛋白酶敏感型连接子，同时载荷均为拓扑酶抑制剂。 早期数据肩对肩比较 HS-20093 ORR 占优，DS-7300 mPFS 占优。从二者公布的早期临床数 据来看，对于经治 SCLC 患者，HS-20093 所取得的 ORR 为 58%，略高于 DS-7300，二者 mPFS 数据接近。从安全性方面来看，两种 ADC 所观察到的不良反应与拓扑酶抑制剂伊立替康类 似，血液学毒性较为常见。