RDN临床研究进度及发展机遇分析

RDN 疗法临床研究一波三折，峰回路转有望带来 发展拐点。

1、RDN 曲折发展路，2014 年跌落谷底，2020 年重见曙 光

尽管 RDN 疗法早已证实可以有效治疗高血压，但在临床研究过程中仍经历一波三折。 美敦力率先开展 RDN研究，探索之路一波三折。2008年及 2009年，美敦力的 SymplicityTMHTN1 和 HTN-2 两项单臂临床研究初步证实肾神经阻断是一种安全有效的治疗方法，可以帮助顽固性 高血压患者实现持久降压，因此，许多领先的医疗器械公司开始布局研发肾神经阻断产品，市场 对其期望也极其乐观。2012-2013 年间，相继有 7 家医疗器械公司的肾神经阻断产品取得 CE 认 证，其中包括美敦力、波科、泰尔茂/安通、ReCor Medical、Covidien、强生等。

但在 2014 年，美敦力 SymplicityTM的 HTN-3（全球首项对肾神经阻断产品进行的伪对照试验）结 果却未能显示研究组与对照组之间的血压下降存在明显差异，严重打击了市场对 RDN的信心。该 双盲、随机、对照试验显示，RDN 治疗组和假手术对照组在随访的六个月内血压变化没有出现显 著性差异，尽管验证了 RDN 的安全性。值得一提的是 SymplicityTM 的 HTN-3 的研究数据显示， 在非非裔美国人中，RDN 对血压的影响更大，这提示在特定的亚组人群中该术式可能是有效的。 美敦力临床实验失败后，市场对于肾神经阻断产品的态度变为中性甚至负面，如当时欧洲许多政 府自主的医疗保险计划中不再将肾神经阻断疗法列作可报销的治疗方法，再如许多拥有已经商业 化或研发中的 RDN 产品的医疗器械公司，纷纷停止开发及商业化其产品。

然而后续 HTN-3 被发现在试验过程中存在诸多不足，在患者的药物依从性、消融器械设计等方面 均存在缺陷，另外在试验设计各方面频频出错，如试验患者入组阶段筛查不够、试验期间对照组 频繁更换药物、多名医生缺乏使用美敦力 SymplicityTM 产品经验、消融策略和次数不统一等，这 很可能是导致最终结果欠佳的原因。 从美敦力 HTN-3 失败的经验中可以看到，对照试验的设计尤为重要，临床试验需要加强假手术组 用药习惯改变等跟踪，此外肾神经远端神经末梢更为集中、消融位置更为重要，寻找 RND 术前、术中、术后的去肾神经指标，来预测和确认手术效果，是临床应用中的迫切需求。基于 HTN-3 研 究的教训，多项新试验重新开展，现有结果为 RDN 的可靠性和安全性提供了新证据。

经过 HTN-3 的试验失败后，美敦力总结经验于 2015 年开展了 SPYRAL HTN-OFF MED 新的一轮 临床试验，2020 年 3 月新的临床试验结果发表于《柳叶刀》杂志之上，将 RDN 再次带回大众视 野。 SPYRAL HTN OFF-MED 研究是一项纳入了来自美国、欧洲、日本和澳大利亚等多个国家高血压 患者的多中心、国际性、单盲、随机、假手术对照、概念验证性研究，旨在揭示未接受抗高血压 药物治疗背景下 RDN 的疗效。欧洲心脏学会年会 ESC2017 年公布了此项研究的 3 个月中期试验 结果，研究结果显示，RDN 组诊室血压和 24 小时动态血压均显著降低。24 小时 SBP 降低 5.5 mm Hg （95％CI：-9.1～-2.0，P=0.0031），24 小时 DBP 降低 4.8 mm Hg （95％CI：-7.0～- 2.6，P＜0.0001），诊室 SBP 降低 10.0 mm Hg （95％CI：-15.1～-4.9，P=0.0004），诊室 DBP 降低 5.3 mm Hg （95％CI：-7.8～-2.7，P=0.0002），假手术对照组未见血压显著改变，证 明了 RDN 降低血压的有效性。

这组数据说明，在不依赖降压药物的情况下，单纯应用多电极肾动脉射频消融（RDN）能够显著 降低患者血压，给 RDN 治疗高血压带来新的曙光。 此外，与 SIMPLICITY HTN-3 研究相比，SPYRAL HTN OFF-MED 研究在诸多方面有所改进， 也为后续研发方向提供了新的借鉴参考。 1） 消融器械的改进：此次试验采用的 SPYRAL 导管具有螺旋状的四电极空间分布设计，在自膨 胀以后能够环肾动脉消融一周，包括完整的四个象限，从而在空间上保证了消融交感神经的 完整性，防止产生消融地理缺失； 2） 消融方法的改进：此次试验对所有可及的肾动脉主干以及分支和附属血管（直径 3~8mm） 进行消融，更大程度上阻断交感神经活性，降低肾脏中去甲肾上腺素浓度； 3） 排除降压药物干扰：本次试验在主要终点的随访期内（术后三个月）不服用任何降压药物， 排除了降压药物的干扰，确切体现 RDN 的降压效果； 4） 消融仪的改进：通过独特的设计可使消融过程中所有位点的消融参数变化得到监测，以提高 消融安全性和有效性，从而使手术操作标准化、客观化。

2、峰回路转，有望迎来发展机遇

2.1、RDN 临床研究开始回暖，研发进展不断

美敦力 SPYRAL HTN-OFF MED 试验成功对于肾动脉射频消融行业有着里程碑式的意义，RDN 行业也迎来了峰回路转、全面开花的时期。2020 年，美敦力的 Symplicity Spyral 系统、ReCor Medical 的产品 Paradise 超声波去神经系统、以色列的 SoniVie 肾动脉超声消融设备均获得了 FDA 的突破性设备称号。 2022 年欧洲心血管介入治疗大会（EuroPCR）上，RDN 仍是万众瞩目的焦点，会议上公布了三 项关于 RDN 的临床研究结果，两项来自于美敦力、分别为 SPYRAL HTN-ON MED 研究和 Global Symplicity Registry（GSR）研究，另一项来自于 ReCor 的 RADIANCE-HTN SOLO 研究，研究 均进一步证实 RDN 作为治疗高血压辅助疗法的潜力。

Spyral HTN-ON MED Expansion 试验是一项全球性、随机、假手术对照试验，探讨基于射频能 量进行肾动脉去交感神经消融治疗（Symplicity Spyral RDN 导管）对未控制的高血压患者的疗效 和安全性。与 OFF MED 研究不同，ON MED 研究旨在探究在降压药物背景下 RDN 的疗效影响， 患者为已服用多达三种抗高血压药物（包括利尿剂、钙离子拮抗剂、ACE/ARB 抑制剂或 β 受体 阻滞剂）的未控型高血压患者。研究结果显示，诊室 SBP 从基线到 6 个月的变化，RDN 组 （n=199）诊室 SBP 降低 9.9mmHg，假手术组（n=126）降低 4.9mmHg（治疗差异为-4.9 mmHg，p=0.001），达到预设的临床终点。但 RDN 组 24 小时动态血压检测 ABPM SBP 降低了 6.5mmHg，而对照组降低 4.5mmHg（治疗差异为 -1.9 mmHg，p=0.119），因此本研究未达到 24 小时 ABPM 降低的主要疗效终点，主要原因在于假手术对照组药物治疗有所增加。 此外，本研究还纳入了最新的 Win Ratio 胜率分析作为预设临床疗效终点，并通过胜率分析发现 RDN 与假手术相比，在 24 小时动态血压控制与药物负荷减少方面存在显著优势，RDN 组胜率为 1.5 (p=0.005)。同时，研究发现 6 个月随访结束时假手术组的总体药物负担显著高于 RDN 组（p=0.04）。（注：Win Ratio是一个包含了血压降低和（或）药物负荷降低的复合终点，当有药 物因素干扰血压测量结果时，Win Ratio 可更好地评估 RDN 的获益）。

RADIANCE-HTN SOLO 研究是一项多中心随机对照试验，旨在评估轻中度高血压患者在停用抗 高血压药物期间使用超声 RDN 治疗的效果。研究者将停药 4 周后血压≥135/85 mmHg 的患者随 机分配至 RDN 组（74 例）和假手术组（72 例），结果显示，RDN 组患者在 12 个月内服用较少 药物的情况下维持了良好的降压效果（–16.5±12.9）mmHg。假手术组患者在接受超声 RDN 的 交叉治疗后，在 2 个月及 6 个月随访中同样表现出了血压显著下降的结果。此外，《美国医学会 心脏病学杂志》上发表的 RADIANCE Pooled 研究同样发现，与假手术对照相比，在进行 RDN 治 疗后患者的家庭和诊室血压持续下降，重要的是，这不仅仅是两个月的控制，而是一段时间内的 控制。

GSR 研究旨在评估使用美敦力的 SPYRAL 治疗的降压效果，该研究还关注了主要不良心血管事 件（major adverse cardiovascular event，MACE）。这是一项涉及 3077 例患者的大型全球注册 研究，3 年研究结果显示在前 12 个月内血压 TTR（治疗窗口时间，Time in Therapeutic Range）增加了 10%，可降低随后 24 个月内发生 MACE（心血管死亡、心肌梗死和卒中）的概率，提示 RDN 治疗后持续血压降低、临床事件显著减少。

2.2、美敦力产品提交 FDA 认证，行业有望迎来发展拐点

2022 年 5 月 17 日，美敦力公布了 SPYRAL HTN-ON MED 和 GSR-DEFINE 的三年临床试验结 果，且试验结果良好并达到预期疗效，并于 2022 年 11 月向 FDA 正式提交注册审批标准，为 RDN 市场注入强心剂。 研究显示，美敦力 Symplicity 血压程序与 Symplicity Spyral™肾去神经支配系统有利于将血压控 制在目标范围。美敦力提交 FDA 的临床数据包含了 HTN-3 之后的 GSR 全球注册研究、Spyral HTN-OFF MED 研究和 Spyral HTN-ON MED 研究，三项研究均可以看出在降低诊室血压方面， RDN 疗法表现出比较一致的有效性结果。

此外，动态血压显示了其降压的全天候“Always-on”效应，GSR 研究和 Spyral HTN-ON MED Pilot 研究的三年随访数据均显示了其降压疗效有逐渐放大的效应。实验结果显示，RDN 治疗后 3 年依旧显示出独立于药物作用的-10mmHg的降压效果，且相较于手术对照组有更低的药物负荷， 同时降压效果全天候 24 小时持续在线，即使是在晨峰时刻，降压效果仍然显著。此外，进一步分 析发现，术后 0-6 月内患者血压在目标范围内的平均时间（TTR）升高 10%，可降低术后 6-36 月 内主要心血管事件（MACE）发生率 16%。

美敦力布局 RDN 领域多年，积累了大量临床数据，若其产品获得 FDA 认证、有望在全球范围内 广发推动 RDN 疗法的开展与渗透。2009 年以来美敦力相继发布 SYMPLICITY HTN-1、HTN-2、 HTN-3 系列研究成果，并根据相关经验不断改进持续推进 SPYRAL HTN-OFF MED、ON MED 系 列研究、GSR 系列研究，其中 GSR 系列研究是目前全球最大的 RDN 前瞻性、单臂、全球性、观 察性的真实世界注册研究，已纳入全球超过 3000 例血压控制不佳患者，旨在探索真实世界中 RDN 的安全性和疗效可持续性。 美敦力一系列临床试验和数据，一次又一次地证明了 RDN设备的安全性和有效性，在获批前积累 了众多阳性数据，一旦获批将有望在全球范围内快速推广。

3、多个共识密集发布，有望迎来 RDN 时代

伴随着各项临床试验的开展，RDN 积累了越来越多的证据，RDN 的降压疗法已逐步得到验证。 鉴于此，2023 年多个国家/地区更新相关指南共识，将 RDN 纳入高血压的治疗中，包括《中国高 血压防治指南》、欧洲《RDN 在成人高血压管理中应用的专家共识》以及荷兰《RDN 在高血压 治疗中的地位：专家共识》等。 《中国高血压防治指南》指出在继发性高血压、药物难以控制血压的心血管高风险患者、药物依 从性差的高血压患者，可以考虑开展 RDN疗法，需要在有丰富高血压诊疗经验、有能力进行继发 性高血压病因鉴别的科室有序开展，主要治疗手段有射频能量消融、超声能量消融以及局部酒精 注射等。

2022 年 10 月，美敦力与博鳌乐城国际医疗旅游先行区瑞金海南医院战略合作正式拉开序幕，举 办 Symplicity高血压微创手术首次临床应用与 GSR-中国队列研究中心启动会。期间瑞金医院教授 应用 Symplicity SpyralTM肾动脉交感神经多极射频消融导管系统为两位高血压患者成功开展 RDN 手术，进一步肯定了 RDN 疗法在我国高血压领域的光明前景，国内高血压治疗有望迈入微创时 代。