晚期肝癌治疗方案有哪些？

肝细胞癌属于实体瘤的一种，靶向治疗实体瘤(包括肝细胞癌 HCC)的主要策 略，包括抑制肿瘤的转移、生长和存活所依赖的细胞分化、增殖、血管生成和细 胞凋亡等途径，通过抑制相关通路实现抑制肿瘤的药效。

 1.晚期肝癌的创新药治疗方案

1. 多靶酪氨酸激酶抑制剂 TKI: 肝癌所用的靶向药物为多靶点激酶抑制剂， 对表皮生长因子受体 EGFR、成纤维生长因子 FGFR、血小板衍生生长因 子 PDGFR、血管内皮细胞生长因子 VEGFR、肝细胞生长因子受体 KIT， 以及肝细胞生长因子受体 MET 都有不同程度的抑制；肝癌所用的靶向药 物多为抗血管生成药物，并不针对单一特定靶点，是一种多靶点，泛化抑 制多通路的方式。这也使得肝癌的靶向治疗的客观缓解率尚且都不高，且 由于多靶点抑制，则可能产生较高治疗相关不良反应； 2. 其中对抗血管生成 VEGF/VEGFR 抑制较为共性：多靶激酶抑制剂(TKI) 并不针对单一特定靶点，而是一种多靶点，泛化抑制多通路的方式。以上 这些多靶靶点抑制剂中大多包含了 VEGF/VEGFR 的抑制，从中筛选出对 于 VEGF 特定靶点抑制治疗，形成 VEGF/VEGFR 通路抑制剂。 3. 免疫治疗：以 PD-1 在实体瘤的治疗为代表的免疫疗法，包括第二个上市 的免疫检查点 CTLA-4 靶点的抑制剂，逐渐成为治疗肝细胞癌的主流，尤 其是免疫疗法的联合用药方案。

2.肝细胞癌治疗的多靶 TKI、(泛)VEGF/VEGFR 治疗方案

索拉非尼作为首款多靶酪氨酸激酶抑制剂 TKI，仅有 2%的 ORR 和 6.5 个月 OS; 仑伐替尼是日本卫材公司开发的多靶 TKI 抑制剂，在同类中达到最优药效之一， 在临床试验中国亚组一线治疗中，对照索拉非尼获得 ORR 21.5% vs 8.3%，总生 存期 15.0 vs 10.2 个月，9.2 vs 3.6 个月，比对照组索拉非尼有明显提升，三级以上 治疗相关不良反应(TRAE)约为 57% vs 49%相近。 多纳非尼是国内公司泽璟制药开发的多靶 TKI 抑制剂，在与索拉非尼的临床试验 对照中，达到 12.1 vs 10.3 的 OS，非劣性得到证实，成为一线多靶 TKI 用药。 TKI 多靶抑制剂不足除了整体客观应答率普遍不高，还包括治疗相关的不良反应 大，例如，通过与临床医生调研，对于瑞戈非尼，在临床用药中常减少建议用药 的 160 mg 剂量至 80 mg 用量，许多中国病人难以承受其 TRAE 不良反应。多靶 TKI 对肝细胞癌用药方案的共性是，都存在 VEGF/VEGFR 通路对血管内皮生长因 子几个亚型的抑制；肝细胞癌治疗的 TKI 药物中抑制血管生长可产生主导药效； 礼来公司的雷莫芦单抗的治疗策略另辟蹊径，不同于小分子进细胞抑制 VEGFR2， 而是从细胞膜外抑制VEGF/VEGFR 信号通路，是大分子抑制VEGFR的单抗药物， 在单药治疗二线临床，获得 4.6%的 ORR 和 8.5 对安慰剂 7.3 个月的生存期。恒瑞 医药的阿帕替尼主要针对VEGFR2受体进行抑制，在二线虽然达到 11%的应答率， 但是生存期 OS 未获得显著提升（8.7 vs 6.8 个月）。雷莫芦单抗、阿帕替尼将多靶 TKI、(泛)VEGF/VEGFR 治疗方案中关键的抗血管 VEGF 进行针对治疗，虽然在单药中药效有限，但为后续联合治疗方案的开发做好了铺垫。

3.肝细胞癌治疗的免疫治疗方案

3.1 免疫治疗单药方案

PD-1 的单药中，BMS 公司的纳武利尤单抗(O 药)对照索拉非尼获得一定提升， 15% vs 7%的 ORR，但是没有达到显著的总生存期的提升(16.4 vs 14.7 个月)，三 级以上 TRAE 不良反应相比于泛 VEGF(R)、TKI 激酶抑制剂，由 38-57%的肝细 胞癌一线治疗的三级以上 TRAE 不良反应，降为 22%，TRAE 退出治疗率也有一 定提升 7% vs 12%，其安全性有明显的提升。

免疫疗法疗效逐渐在肝储备功能较差的晚期肝癌病人中崭露头角：在上一章中提 到，目前管线推进快和已上市的绝大多数药企都是将肝储备功能 Child-Pugh A 的 病人作为入组基线之一进行临床试验，Child-Pugh B 级的肝细胞癌治疗还存在未 满足的临床需求以及缺乏临床证据。随后，BMS 在药物上市对肝储备功能 Child-Pugh A 级晚期肝癌后，追加发布了针对肝储备功能较差的 Child-Pugh B 级 HCC 的一线、二线用药临床数据，在安全性方面，治疗相关不良反应(TRAE)均与 Child-Pugh A 级病人相近，没有观察到新的严重不良反应，TRAE 中断治疗仅为 4%。在药效方面，一线治疗总生存期 9.8 个月，比索拉非尼以往临床数据相同情 况下的 5.2 个月有明显提升，DCR 为 60%，ORR 为 12%，二线用药总生存期为 7.4 个月，优于索拉非尼以往数据 5.2 个月，DCR 为 50%，ORR 为 13%，提供了 肝储备功能较差的晚期肝癌患者的治疗解决方案，以及临床证据。 默沙东的帕博丽珠单抗单药的表现与纳武利尤单抗有相近之处。恒瑞医药的卡瑞 利珠单抗二线用药的 ORR 和 OS 与 K 药相近，TRAE 中反应性毛细血管增生为 67%，三级以上 TRAE 不良反应为 22%。

3.2 双免疫联合用药方案，要点对比

（1）BMS 公司在开发 PD-1 免疫检查点抑制剂疗法同时，联合第二个上市靶点的 CTLA-4 免疫检查点抑制剂，来增强免疫治疗效果，即纳武利尤单抗联合伊匹木 单抗（后称，O+Y 药），在二线治疗 A 组用药方案中，达到了 32%的 ORR 和 22.8个月的优秀 OS，相比 O 药单药有明显的提升，安全性方面，有 18%的治疗相关 的退出临床(TRAE 推出临床)，TRAE 比 O 药单药高，为 55%；

（2）阿斯利康的双免疫联合用药，度伐利尤单抗联合替西木单抗（后称 I+T 药） (PD-L1+CTLA-4 靶点)使患者获得持久的免疫应答，病人获得长久生存期的比例 高、有长生存的临床获益，具有免疫治疗独有的长拖尾效应；在三期临床试验 HIMALAYA 中，I+T 药组，相比于 I 药单药组和索拉非尼组，OS 为 16.4 vs 16.6 vs 13.8 个月，相比于单药没有显著优势，但是 36 个月的长生存期的病人比例，36 个月 OS 患者比例为 30.7% vs 24.7%，I+T 比 I 单药高出了 6%；值得关注的是， 最新 NCCN 2023 年 3 月 v.1 指南中，将 I+T 更新为 I 级推荐一线治疗，成为继 T+A 药后第二个一线一类推荐的疗法，且没有限制仅 Child-Pugh A 用药（1 类证 据），这里是不同于 T+A 药的仅用于 Child-Pugh A 的晚期肝细胞癌患者，可能说 明其在肝储备功能较差的 Child-Pugh B7、8、9 级的肝癌病人中产生有意义的临床 获益，在安全性方面，双免疫 I+T 疗法对比 I 单药和索拉非尼，三级以上治疗相 关不良反应(TRAE)为 28.1% vs 12.9% vs 37.7%，说明双免疫比单免疫的不良反应 高，但仍比索拉非尼低，安全性较高、可控。

（3）国产版的“I+T”信迪利单抗联合 IBI310 三期临床试验正在进行当中，其已 公布的 Ib 临床数据显示了一定的药效，还有待更多临床数据的收集披露，有望成 为第一批上市的国产版 I+T 双免疫的治疗方案，并且随着海外 I+T 药的推荐级别 增进，其市场空间预期也随之增大。

3.3 免疫治疗+(泛)VEGF(R)治疗方案，要点对比

（1）默沙东同期在尚没有合适 CTLA-4 单抗管线上市的情况下，差异化跟 TKI 药物中表现最优的卫材仑伐替尼合作联合用药，在临床试验早期显示出优异的临 床药效，Ib 期临床试验 KEYNOTE-524, 曾在进行中的临床试验的 ORR 数据读出一度达到 46%被 FDA 加速审批上市，但是随着大样本量三期临床试验进行， ORR 和 OS 双双下降，ORR 为 26.1% vs. 17.5% 仑伐替尼单药; 总生存期 OS 为 21.2 个月 vs 19.0 个月，在 OS 统计意义上相比于仑伐替尼单药没有获得提升， 没有显著临床获益。这也体现二期临床数据在大样本三期下有关键药效指标下降 的风险；

（2）罗氏的阿替丽珠单抗联合贝伐珠单抗的“T+A药”联合用药达到了30% vs 11% ORR，和 19.2 vs 13.4 个月显著的总生存期提升，在中国亚组中，ORR 为 24.6% vs 6.7%，总生存期为 24.0 vs 11.0 个月，国际组三级以上治疗相关不良反应 TRAE 为 45% vs 索拉非尼的 47%，联用的不良反应与单药相当，中国亚组治疗相关的 退出治疗为 7.6% vs 1.7%，治疗相关中断治疗为 47% vs 29.3%，安全性耐受性可 控。T+A 联合用药的药效、安全性双指标优势明显，成为继索拉非尼后，第一个获得美国 NCCN 指南一线用药、一级推荐，1 类证据的治疗方案，成为肝细胞癌 的标准治疗方法。 值得另外注意的是，在医疗机构发起的真实世界研究中，T+A 药在肝储备功能较 差的 Child-Pugh B7、8、9 级晚期 HCC 病人治疗中，总生存期为 6.7 个月，小于 Child-Pugh A 的 16.8 个月，但是安全性方面是良好的，治疗相关 B7-9 级病人的治 疗相关不良反应 TRAE 为 15%，与 A 级病人的 16%基本一致，说明虽然肝功差药 效打折，但用药安全性有保证。

(3) 恒瑞医药的双艾组合，即卡瑞丽珠单抗和阿帕替尼，与其说是国产版 PD-1+TKI 疗法，不如同时应该说是国产版的 T+A 药的改版 ，阿帕替尼是一种针 对 VEGFR2 小分子抑制剂，针对血管内皮生长因子 VEGF/VEGFR 通路中的 VEGFR2 亚型抑制，VEGF/VEGFR 通路抑制是与贝伐珠单抗的抑制是同一通路。 双艾组合药效方面，一线用药的 ORR 为 25.4%，总生存期为 22.1 个月 vs 15.2 个 月，OS 与 T+A 药相近，二线用药的 ORR 为 22.5%，总生存期为 21.8 个月。双艾 组合在安全性方面，双艾组合的治疗相关不良反应管控有限，三级以上 TRAE 为 79%，高于 T+A 药公布的 45%，治疗相关退出治疗为 24.5% vs 索拉非尼的 4.5%。 依据其临床研究成果，2022 版 CSCO 原发性肝癌诊疗指南已将卡瑞利珠单抗联合 阿帕替尼方案列入肝癌的一线治疗方案 (1A 类证据，I 级专家推荐）；

(4) 信达生物的信迪利单抗联合贝伐珠单抗方案，临床试验总生存期数据尚未达 到，PFS 为 4.6 vs 2.8 个月，ORR 为 21% vs 4%。三级以上副反应为 56% vs 48%。 其作为为国产版 T+A 药，随着 T+A 在全球肝细胞癌市场的优秀表现，和商业化 逐渐放量，我们有理由重点关注信达生物后续公布的临床数据，和其在肝细胞癌 的布局。