肝癌治疗靶点和技术梳理

以下梳理了几种靶点和技术： 1. LAG3 靶点；2. MET/HGF 通路靶点；3. FGF19/FGFR4 通路靶点 4. AI 人工智能 药物研发与高选择性 FGFR2 的发现；5. 双特异性抗体； 6. GPC3 靶点。

1.LAG3 靶点

LAG3 是新开发的第三个上市免疫检查点抑制剂（继 PD-1 和 CTLA-4 之后），FDA于 2022 年 5 月 18 日批准了 Opdualag 复方制剂，即 Relatlimab+纳武单抗 （PD-1+LAG3）用于未经治疗的转移性或不可切除的 III 期或 IV 期黑色素瘤 ， 提供了额外的治疗选择，已经显示出初步比 O+Y 药（PD-1+CTLA-4）更安全、 耐受性更好，且 PFS 药效结果相似： 在临床试验RELATIVITY-047 (NCT03470922)中，晚期黑色素瘤患者的PFS 为10.2 个月 vs 纳武利尤单抗单药的 4.6 个月，尤其是经过细致分析，PFS 的长由 PD-1 低表达的病人数据驱动，更加支持了 LAG3 抑制所产生的有意义药效； OS 总生 存期率 12 个月为 77.0% vs 71.6%，24 个月为 63.7% vs. 58.3%； 安全性方面， 治疗相关不良事件(TRAE)：18.9% vs 9.7%。LAG3 联用的在其他黑色素瘤的积极 期中临床结果可以关注其在包括肝细胞癌在内的其他实体瘤治疗的前景。 三靶点联用：LAG3+PD-1+VEGF 组合用于肝细胞癌， Relatlimab(LAG3)+纳武单 抗(PD-1)+贝伐珠单抗(VEGF)可能将药效进一步提升；我们重点关注在研管线 2022 年 5 月 5 日开始的 BMS 的 RELATIVITY-106 一线治疗初治晚期/转移性肝细 胞癌，在布局完善的 CTLA-4，PD-(L)1, VEGF/VEGFR，多靶 TKI 中增加进一步 提升药效的可能性(NCT05337137)。

2.双特异性抗体

双特异性抗体（bispecific antibody, BsAb，简称双抗）是通过细胞融合、重组 DNA、 蛋白质工程等技术制备的人工抗体，可以同时或先后特异性结合两种抗原或同一 抗原的两个不同表位。不同于单抗的识别和结合一种抗原或抗原表位，双抗能够 分别识别和结合两种不同的抗原或抗原表位。双抗有多种结构形式，按是否存在 Fc 区域在结构上可分为 IgG 样和非 IgG 样。 双抗有潜在的技术优点，可以或同时抑制/激活同一肿瘤细胞上的两个靶点以增强 其结合特异性，或单独抑制两者之一，如双靶点抑制策略；可以把免疫细胞等效 应细胞或细胞因子连接到肿瘤细胞上，进而增强对靶细胞的杀伤作用，如双特异 性 T 细胞衔接器（bispecific T-cell engager，BiTE）； 同时减少脱靶毒性带来的不 良反应。这种具有双功能的双抗作为治疗肿瘤的药物理论上有潜力发挥比单抗药 物更高的疗效，即“1+1>2”的作用，但目前也有一些争论，如双抗是否在具体给药 方式上，没有使用两种单抗联用那么灵活，例如 STRIDE 联用方案就使用了单次 300 毫克剂量的替西木单抗，随后每 4 周给予 1500 毫克度伐利尤单抗的办法； 另外，双抗的安全性指标不同于单抗，需要探索和验证。

目前，已经有不少利用双抗技术的治疗肝细胞癌和其他实体瘤的临床试验正在进 展中，其中一些应用了已验证药效的 PD-(L)1 与 VEGF、CTLA-4 的结合，另一些 尝试融入新靶点如 LAG3。我们认为应该持续关注双抗技术在实体瘤和 HCC 的临 床进展。从全球 PD-(L)1 研发进展来看，研发进度较快 MacroGenics 公司的 MGD-013，进入临床 II/III 期，但是因为安全性考虑，临床试验终止了。

3. MET/HGF 通路靶点

MET 肝细胞生长因子受体（c-MET，也称为酪氨酸蛋白激酶）与肝细胞生长因子 （hepatocyte growth factor, HGF）是一对给体和受体，这一组信号通路在癌症进展 和侵袭中的作用，是一个被证实的驱动癌基因，影响肿瘤生成（Oncogenesis）等。

MET 基因位于人类 7 号染色体长臂（7q21-31），长度约 125kb，同时含有 21 个外 显子。c-MET 是 MET 基因编码产生的具有自主磷酸化活性的跨膜受体，属于酪 氨酸激酶受体（receptor tyrosine kinases, RTKs）超家族，由膜外 Sema 域、PSI 域、 IPT 域和膜内 JM 域、催化 TK 域、C 末端组成，主要表达于上皮细胞。 MET 的三种不同形式的致癌突变，在非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肝细胞癌、胶 质瘤、头颈部鳞癌等多种实体瘤中出现，在 HCC 肝癌细胞和肝正常细胞中表达中 位数分别为 16.7：8.1； HCC 中 MET 高表达约占 50%，针对性开发 HCC 治疗的 方案有较大患者需求。 2020 年 3 月，默克公司的口服 MET 抑制剂 TEPMETKO（Tepotinib，特泊替尼） 在日本上市，用于治疗 MET ex14 跳跃突变、不可切除的、晚期或复发性 NSCLC 患者。TEPMETKO 是日本第一个也是全球首个针对 MET 获批的靶向药。

默克的特泊替尼用于二线 MET 高表达病人 HCC 治疗临床试验中，ORR 为 8.2%， OS 为 9.3 vs 8.6，作为单药的药效有限，对于一部分 MET 高表达 HCC 患者带来 可能性，可以持续关注适合于开发后续联合用药；鉴于以往小分子靶向药在肝疾 病的整体药效和不良反应。值得注意的是，卡马替尼在肝癌 HCC 的治疗中，ORR 为 10%，但是经分析，其在 MET 超高表达组的 ORR 为 30%，可能对于特定表达 基线以上的肝癌患者能产生显著临床收益，期待进一步的研究。

MET 靶点国内外在研药物数量较多，和黄药业的沃瑞沙(赛沃替尼, Savolitinib)研 发进度较快, 新药已上市用于含铂化疗后疾病进展或不耐受标准含铂化疗的、具 有间质-上皮转化因子（MET）外显子 14 跳变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌 成人患者。在 4 月中旬的美国 AACR 会议上，和黄药业公布了赛沃替尼治疗一线 至三线的 MET 过表达的胃肠道间质瘤/胃癌（GC/GEJ）的临床二期数据，整体 ORR为45%（9/20），其中MET GCN高表达组为50%（8/16），4个月DoR为85.7%， TRAE 中断治疗为 1 例。二期临床数据良好，产品有潜力。相比与 MET 在其他实 体瘤管线的竞争较为拥挤，如在非小细胞肺癌适应症的竞争比较激烈，赛沃替尼 在胃癌的进度有一定的先发优势。

HGF 和 MET 作为一对给体和受体，对这两个的抑制都有可能对该 MET/HGF 通 路起作用，抑制或调节下游相关通路，产生药效。近年，HGF 大分子单抗抑制剂 在实体瘤中的临床实验陆续开展，Rilotumumab 等几个大分子抑制剂的联用暂时 没有显示出比所对比疗法的明显优势。例如，Rilotumumab 在治疗复发性恶性胶 质瘤中，与贝发珠单抗联用组相比贝伐珠单抗单药方案，没有显著药效提升。我 们对 HGF/MET 靶点相关药物在 HCC 中的应用持续观察。

5.GF/FGFR 通路

肝细胞癌中的 FGF19/FGFR4 通路的激活导致 FGF 受体底物 2 (FRS2) 的形成 和生长因子受体结合蛋白 2 (GRB2) 复合物，最终会激活 Ras–Raf –ERK1/2MAPK 和 PI3K–Akt 通路，这些通路的异常激活主要是参与到了肿瘤的恶性增殖和抵抗 细胞凋亡中。FGFR4 在肝癌细胞和正常肝细胞中表达中位数是 68.8 vs 35.1。

和誉生物的 Irpagratinib 是一种 FGFR4 选择性抑制剂。对于 FGF19 过表达的晚期 HCC 患者进行 Irpagratinib (ABSK021)联合罗氏抗 PD-L1 抗体阿替利珠单抗的 II 期试验。首例患者于 2022 年 1 月给药。患者入组工作正在进行中。初步概念验证 数据显示，Irpagratinib I 期在 FGF19+ HCC 患者中有良好的疗效，在 FGF19 高表 达患者中有 22%的 ORR (4/18)，在 160mg 每日两次 FGF19 免疫组化阳性(IHC+)群组中 ORR 为 33.3% (2/6)。Irpagratinib 在所有群组均具有良好的耐受性。 基石药业/Bluprint 的 Fisogatinib (BLU-554, CS3008)是一种不可逆的 FGFR4 共价 抑制剂，在与 PD-1(CS1001)联用治疗的案例中，披露了 4 位肝细胞癌病人中 2 位 获得了 ORR；单药方案中，在 FGF19 IHC+的既往未接受过 TKI 治疗的晚期中国 HCC 患者中初步显示出良好的疗效，ORR 为 36.4%（4/11，其中 3 例 PR 为确认 PR）；3 例确认的肿瘤缓解患者疗效持续并于数据截止时仍在治疗中。