药物递送技术概念、市场规模及发展历史回顾

随着 Spansule ®缓释胶囊技术的出现，现代药物递送技术始于 1952 年。

药物递送技术（Drug Delivery Technology）是一种涉及将药物传递到特定目标、并保证合理的药物浓度和作用时间的方法或系统，包括一系列的科技手段，在空间、时间及剂量上全面调控药物在生物体内的分布。 作为一种医学、工学（材料、机械、电子）及药学的融合学科，药物递送研究对象既包括药物本身，也包括搭载药物的载体材料、装置，还包括对药物或载体等进行物理化学改性、修饰的相关技术。

药物递送的目标包括提高药物的治疗效果，减少副作用，优化治疗的安全性和效果以及提高患者的依从性等。目前，开发递送技术的出发点主要分为两种： 1）改良新药：在新实体分子的开发中，制药企业为了追求速度，制剂或者给药系统往往不是最优的，通过改善现有药物（主要针对化药和单抗等相对成熟的药物）的缺点而达到更好的给药效果具有很大的发展空间。 2）赋能新技术：对于 PROTAC、核酸药物、mRNA 疫苗、基因编辑和细胞疗法等领域，优化药物本身和普通给药系统很难解决成药性的问题，递送技术成为这些新技术不可分割的一部分。如核酸药物的潜力早在 20 年前就广为人知，但直到 GalNac 偶联技术和LNP 给药系统的成功，才迎来了快速的发展。 研究药物递送的重要性不言而喻，药物递送也因此被认为是“药物开发的最后一公里”。

据 Precedence Research 最新统计数据，2022 年，全球药物递送市场规模为584 亿美元，随着市场对药物递送技术需求的不断增长，预计到 2032 年全球药物递送市场将达到2478亿美元左右，2023-2032 年将达到 15.60%的复合年增长率（CAGR）。

Precedence Research 认为，在新冠疫情的影响下，由于流动受限，医院所需的各种用品的运输和制造受到了很大的影响。对抗击新冠疫情的治疗方法和疫苗的持续研究，为先进的药物供应市场带来了巨大的需求。与之相应的，是对于先进递送技术的开发需求。同时，随着全球老年人口不断增加，慢性病患者数量也不断增加。由于慢性病患者需要定期长期用药，开发更好的药物递送技术（如给药频率更短、给药时间更长）无疑是非常重要的。

随着 Spansule ®缓释胶囊技术的出现，现代药物递送技术始于 1952 年。Spansule®缓释胶囊通过高分子包衣的溶出速度来控制药物右旋苯丙胺的释放速度，实现了12 小时缓释的效果。直到 1989 年， Lupron Depot® 的推出让长效注射剂和植入剂的应用得以实现，将给药时间从几天延长到几个月，甚至几年。 1990 年，首个 PEG 化蛋白质 Adagen ®的推出标志着 PEG 化的新时代，包括1995 年的Doxil（PEG 化脂质体中的阿霉素）、2014 年的 Movantik ®（PEG 化纳洛酮- naloxegol）和2018年的 Onpattro ®（Patisiran -PEG 化脂质纳米颗粒中的 siRNA）。药物-聚合物复合物也相继出现，例如 1974 年的 InFed ®（铁-葡聚糖复合物注射液）和 2005 年的Abraxane ®（紫杉醇-白蛋白复合物）。 2000 年，Mylotarg™（抗体偶联药物——吉妥单抗）和 Rapamune®（西罗莫司纳米晶体制剂）出现，美国政府启动国家纳米技术计划，世界其他地区也紧随其后。纳米药物方面的广泛研究工作，特别是设计用于在被肿瘤细胞摄取后从内体逃逸的制剂，加上PEG化技术，最终促使了用于 2020 年 COVID-19 疫苗递送的脂质纳米颗粒制剂的及时开发。

从 20 世纪 50 年代至今，药物递送技术已伴随现代生物医药走过了 70 余年的发展历程。我们将其划分为以下三个发展阶段： 第一代药物递送技术（20 世纪 50 时代至 20 世纪 80 年代） 这个时期的药物递送方法相对简单，主要依赖传统的给药途径（如口服、注射、外用等）和使用基本的药物制剂（如片剂、胶囊、注射液等）。相比第二代、第三代药物递送，第一代剂型虽存在一定技术难度，但研发相对容易，因而从研发到上市的转化率高，但存在诸多缺点与挑战，主要包括：1）非特异性分布：药物通常在体内以非特异性的方式分布，许多药物难以达到目标组织，导致药物在目标组织的浓度相对较低，降低了治疗效果； 2）频繁给药：有些药物在体内停留的时间较短，需要频繁给药以维持治疗效果，不仅增加了患者的用药负担，还可能降低患者的依从性，影响治疗效果； 3）副作用较多：由于缺乏对药物在体内的精确控制，容易引起副作用。常见的口服用药方式生物利用度低，需要更高的剂量才能达到疗效水平，往往也增加了患者可能面临的药物毒性和副作用。 总体而言，第一代药物递送技术的缺点反映了当时对于药物在体内传递的理解和技术水平的限制。这些缺点促使了药物递送技术的不断改进和演进，迎接更高效、靶向、个性化的药物递送系统的发展。

第二代药物递送技术（20 世纪 80 年代至 21 世纪初） 这一时期药物递送技术有了更多创新。相对于第一代递送技术，在控释技术、药物载体、目标治疗等方面有了显著的改进，为实现更有效、更安全的药物递送奠定了基础。第二代药物递送技术的发展主要包括： 1）控释技术的引入：通过使用缓释剂、控释胶囊等，延缓药物的释放速度，降低药物在体内的浓度峰值，以更好地控制药物在体内的释放速率； 2）新型药物载体：开发了微球、脂质体等新型药物载体，这些载体具有更好的生物相容性，可以改善药物的分布和降低毒性； 3）多层次释放系统的开发：通过层层包裹或嵌套的方式，设计了更复杂的多层次释放系统，实现药物在体内的定点、定时释放； 4）给药途径的改进：使用经皮递送、黏膜递送等给药途径提高药物的生物利用度，减少副作用； 5）靶向治疗的初步发展：开始通过改变药物的载体或结构，提高药物在目标组织的积累；6）基因递送技术的引入：使用病毒载体或合成纳米颗粒等，将基因材料传递到细胞内，以调控基因表达，治疗基因相关的疾病； 7）生物相容性的提高：使用生物相容性更好的材料，如聚合物等，减少免疫反应。

第三代药物递送技术（21 世纪至今） 这一时期是药物递送技术更深层次的创新和发展。第三代递送技术更加注重打造精准、靶向、可控的药物递送系统。通过引入先进的技术手段，提高递送系统的精准性、效能和安全性，为个性化医疗和更高效的治疗提供可能性。第三代药物递送技术的发展主要包括：1）纳米技术的应用：纳米载体具有较小的尺寸和更大的比表面积，可提高药物的生物利用度、靶向性和控释性，通过引入纳米技术，可实现更精细的药物递送；2）多功能递送系统的开发：通过结合不同的递送策略，设计了同时具有多种功能的药物递送系统，如联合靶向、多药联用等，实现更全面的治疗效果； 3）基因编辑技术的整合：将基因编辑技术与药物递送相结合，采用纳米颗粒或载体，用于治疗基因相关的疾病； 4）智能递送系统的开发：引入生物传感技术和信息学，实现对药物释放的智能控制；5）生物仿生技术的应用：通过借鉴生物体内的递送机制，设计更高效的药物递送系统，提高递送系统的生物相容性和靶向性； 6）个性化医疗：考虑到患者的遗传、生理等个体差异，开发更个性化的药物递送系统等。