金斯瑞生物制造业务布局进展如何？

全球布局，首款品种获批。

1.西达基奥仑赛：BCMA CAR-T 领域的潜在 best-in-class

MM：不可治愈，重磅药物频出。MM 是一种起源于浆细胞的恶性肿瘤，其是最常见的血液 肿瘤之一，Globocan 2020 披露的数据显示 20 年全球新增病例 176,404 例。随着蛋白酶体 抑制剂、IMiDs 和 CD38 抗体等新药的获批，MM 患者的生存期已显著延长，但该病仍无法 治愈，患者会出现持续复发。一项发表于 2019 年针对 275 名 CD38 抗体难治性患者的调 查表明，三线及前线难治、三/四线难治和五线难治患者的中位 OS 分别为 11.2、9.2 和 5.6 个月，随着治疗线的延长持续下降。

由于复发/难治性骨髓瘤（r/r MM）患者医疗需求长期未被满足，该领域重磅药物频现（如 硼替佐米、来那度胺、达雷妥尤单抗、泊马度胺和卡非佐米等），且对前沿疗法有着迫切需 求。

BCMA CAR-T：下一代 MM 疗法。BCMA 是一种在骨髓瘤细胞上高度表达的蛋白质，其过 表达和被激活在 MM 的进展中起到重要作用，是 MM 治疗中颇有前景的靶点。已有多种不 同的抗 BCMA 疗法应用于 MM 治疗，包括 ADC、双特异性 T 细胞衔接器和 CAR-T。尽管 目前还受到高成本和较长制造周期的影响，CAR-T 疗法仍被视为 MM 治疗的下一代解决方 案，基于：

1） ADC 对 MM 疗效相对有限，如 belantamab mafodotin 在 III 期 DREAMM-3 试验中未能 达到 PFS 终点（对照泊马度胺联合低剂量地塞米松），因此撤回了美国上市许可。 2） CAR-T 疗法一次性给药，且表现出持久而卓越的疗效；举例来说，西达基奥仑赛在美 国的注册临床研究中展现了优于强生的 teclistamab 的 ORR 和 sCR（非头对头研究）。

西达基奥仑赛有望成为 best-in-class BCMA 疗法。西达基奥仑赛是第二款在美国获批的 BCMA CAR-T。与 ide-cel（由 Bluebird Bio 和 BMS 开发并率先上市的 BCMA CAR-T）相 比，西达基奥仑赛具有差异化设计，尤其是独特的 CAR 设计，其通过表达两条羊驼单抗的 重链与 BCMA 抗原的两个独立表位结合，而 ide-cel 仅包含一个单一的小鼠衍生结合域并结 合一个表位。因此，西达基奥仑赛拥有更高的结合亲和力、更强的活性和更低的免疫原性， 从而可以在 MM 治疗中实现更高的缓解率和更低的输注剂量。

2022 年 2 月，西达基奥仑赛获美国 FDA 批准上市用于五线及以上 r/r MM 患者的治疗，这 是其在全球首个获批的适应症；随后，西达基奥仑赛陆续在欧盟和日本获批用于治疗四线 及以上 r/r MM 患者。上述批准主要基于 CARTITUDE-1、LEGEND-2 和 CARTIFAN-1 等一 系列临床研究的积极结果。

1） CARTITUDE-1：中位随访 27.7 个月后，西达基奥仑赛在 97 名患者中实现了 97.9%的 ORR 和 82.5%的 sCR，中位 PFS 和 OS 尚未达到； 2） LEGEND-2：中位随访 47.8 个月后，分别有 87.8%/73.0%的患者达到 OR/CR，PFS 为 18.0 个月； 3） CARTIFAN-1：中位随访 18.0 个月后，分别有 89.6%/77.1%的患者达到 OR/CR，18 个月 PFS 和 OS 分别为 66.8%和 78.7%。

与 ide-cel 相比，虽然尚无头对头研究验证，西达基奥仑赛已经展现了更优的疗效、更低的 目标剂量和相似的安全性，验证了其 best-in-class 潜力。

我们预计末线 MM 适应症峰值销售额达 11 亿美元。我们预计西达基奥仑赛的末线 MM 适 应症峰值销售额有望达 11 亿美元，基于：1）西达基奥仑赛的靓丽疗效以及其作为第二款 上市的 BCMA CAR-T 的先发优势；2）后续前线 MM 适应症获批后或导致末线适应症增长 放缓；3）我们预计 BCMA CAR-T 在美国/欧洲/日本/中国的峰值渗透率为 36/30/19/10%； 4）我们预计西达基奥仑赛在美国/欧洲/日本/中国的长期市占率为 24/13/36/13%。

2.有望重塑 MM 治疗格局

CAR-T 有望成为 MM 前线治疗方案。目前 CAR-T 主要用于血液肿瘤的末线治疗，但其前 线治疗的潜力正逐步获得认可，基于： 1） 与末线血液肿瘤患者相比，前线患者体内能够采集更多的 T 细胞用于 CAR-T 的制备； 2） 作为 CRS 高危因素的肿瘤负荷在病程早期相对较低； 3） 目前已有两款 CD19 CAR-T 产品（axi-cel 和 liso-cel）分别于 4M22 和 6M22 获美国 FDA 批准用于大 B 细胞淋巴瘤的二线治疗，验证了 CAR-T 用于前线治疗的潜力。 此外，MM 作为极易复发的血液肿瘤，或为 CAR-T 疗法合适的前线目标适应症。在患者身 体状态更好、对药物的承受能力更强的早期治疗阶段，CAR-T 疗法有望取得更优的疾病控 制率和更长的缓解时间。目前，传奇生物已在一系列临床研究中探索西达基奥仑赛治疗 NDMM 和前线复发 r/r MM 的潜力，并在多个场景中展现了潜在的疗效获益。

西达基奥仑赛在进展性 MM 治疗中展现了良好的风险收益比。西达基奥仑赛在接受过多种 既往治疗（包括其他 BCMA 靶向治疗）后进展的 MM 患者中展现了出众的疗效。II 期临床 研究 CARTITUDE-2 的队列 A 和 C 分别探索了西达基奥仑赛在接受过 1-3 线治疗且来那度 胺耐药及对包括一种 BCMA 靶向治疗在内的多线治疗耐药的 MM 患者中的疗效。小样本的 数据显示，队列 A/C 分别获得了 95/60%的 ORR 和 90/30%的 CR（包括 sCR），显示了西 达基奥仑赛在进展性 MM 中的潜力。

CARTITUDE-4 是一项针对既往 1-3 线治疗失败（PI + IMiD 或 PI + IMiD + CD38 经治）且 来那度胺难治的 MM 患者的 III 期临床研究，传奇生物已在北美、欧洲和亚洲 17 个国家的 约 100 个机构完成了患者入组。2023 年 6 月，传奇生物在 ASCO 年会披露了 CARTITUDE-4 的靓丽数据：1）与标准治疗组相比，西达基奥仑赛将患者疾病进展/死亡风险降低了 74%； 2）与标准治疗组相比，西达基奥仑赛组患者的 ORR（85% vs 67%）、CR 或更好的比例（73% vs 22%）和 MRD 阴性率（61% vs 16%）更优；3）实际治疗中仅 1%的患者出现 3 级 CRS， 3%的患者出现 3 级及以上神经毒性。

逐步探索 NDMM 治疗。造血干细胞移植是目前治疗 MM 的主要有效方案之一。然而，根据 传奇生物披露的数据，美国/欧洲约 51/61%的 NDMM 患者不符合移植条件，剩余符合移植 条件的患者中约 38/32%的患者不首选移植方案。此外，CD-19 CAR-T 已初步显示其在二 线治疗中的 EFS 优于 ASCT。因此，我们认为 BCMA CAR-T 的早线治疗有望追循 CD19 CAR-T 的开发路线。 传奇生物已启动两项 III 期试验（CARTITUDE-5 和 CARTITUDE-6）探索西达基奥仑赛在 不适合/无意愿及适于移植治疗的 NDMM 患者中的疗效。考虑到早线患者的庞大患者池，我 们预计在两项研究成功的前提下，西达基奥仑赛的市场潜力有望显著放大。

我们预计前线 MM 适应症峰值销售额 48 亿美元。我们预计西达基奥仑赛的前线 MM 适应 症将贡献 48 亿美元的峰值销售额，基于：1）CARTITUDE-4 研究已初步验证了其疗效优 势；2）前线治疗患者池较末线治疗更大；3）考虑到 NDMM 适应症的临床研究尚未有数据 读出，测算暂不考虑早线治疗适应症；4）我们预计 BCMA CAR-T 在美国/欧洲/日本/中国 的峰值渗透率为 25/18/10/5%；4）我们预计西达基奥仑赛在美国/欧洲/日本/中国的长期市 占率为 52/72/60/30%。

3.持续升级的细胞治疗平台

平台持续强化，直击当前痛点。传奇生物不断升级其细胞治疗平台，充分挖掘细胞治疗的 潜力，以解决当前细胞治疗的不足，包括：1）肿瘤治疗中的抗原异质性和下调、免疫抑制 肿瘤微环境和循环因子、肿瘤负荷等；2）过继性细胞疗法中的扩增和持久性不足、细胞贩 运和浸润、治疗相关毒性（在靶/脱靶、CRS/ICANS/ITP/MAS/HLH）、同种异体细胞治疗带 来的 GvHD 和 HvG、以及复杂治疗流程带来的高成本。

适应症：血液肿瘤向实体瘤延伸。传奇生物逐步从血液肿瘤向实体瘤发展，开发了一系列 CAR-T 药物和公司平台产出的 Armored CAR-T 药物。考虑到实体瘤的深度患者池，我们 看好公司实体瘤领域的商业化前景。