小核酸药物研发、商业化进程、发展制约因素及投资机会分析

在研小核酸药物适应症广泛。

1.小核酸药物研发及商业化：在研产品丰富，从罕见病拓展至常见病

在已获批的15款小核酸药物中，遗传罕见病是目前获批最多的适应症类别，共有11款针对遗传罕见病（纯合子家族 性高胆固醇血症、脊髓型肌萎缩症、杜氏肌营养不良症、家族性淀粉样多发性神经病变、急性肝卟啉症、遗传性转 甲状腺素蛋白淀粉样变性伴多发性神经病），2款针对眼科疾病（巨细胞病毒视网膜炎、新生血管性年龄相关性光斑 变性），1款针对心血管疾病（高胆固醇血症），1款针对代谢性疾病（原发性高草酸尿症）。 目前获批适应症主要集中于遗传性罕见病可能与这些罕见病致病靶点明确方便小核酸设计、缺少对应疗法可以加速 进行临床以及罕见病对药物安全性耐受度较高等原因有关 。

根据Frost & Sullivan统计，目前全球进入临床的小核酸药物近108个，包括ASO、siRNA、适配体、miRNA等。其中 ASO仍是当前研发热点，占比38%，siRNA发展快速，占比已达到32%，其余小核酸药物研发相对还处在早期阶段， 整体数量较少。 从临床管线适应症来看，随着小核酸药物研发热情上涨，覆盖靶点增加，在研适应症也趋向多样。目前肿瘤已成为 小核酸药物临床管线占比最多的适应症，达24%，其余还有遗传病（22%）、感觉器官疾病（13%）、心血管系统 疾病（12%）等。

据Insight数据库统计，国内目前开展的小核酸药物研发项目共35项，以药物类别来看，ASO药物占20项，siRNA 项目占15项。以项目进度来看，绝大多数还处于临床早期阶段，进入临床III期及以上的共7项。 国内小核酸药物起步较晚，研发适应症布局与国外也有所不同，目前所有在研项目中占比最多的是心血管系统疾病， 占所有项目的39.0%。其次是包括乙型肝炎在内的肝病，占比29.3%，遗传疾病在国内项目中仅占19.5%。

2.小核酸药物发展制约因素及投资机会

小核酸药物自身的设计、修饰及递送还需优化

小核酸药物由于根据靶标mRNA或非编码RNA进行设计，序列设计相对简单，但仍需要考虑序列保守性、免疫原性、 脱靶等因素，需要设计合适的序列长度、控制碱基含量等。 裸核苷酸本身不稳定，因此需要对其进行化学修饰，目前常用于ASO药物及siRNA的修饰位点包括磷酸骨架、核糖环 修饰、2-羟基修饰以及碱基修饰等。通过修饰提高稳定性的同时，还需要提高核酸酶抗性，降低免疫原性等。 小核酸药物的递送问题一度阻滞了小核酸药物的发展，目前随着各种LNP递送系统的建立以及GalNAc系统的发展才使 得部分小核酸药物成功上市。虽然还有外泌体、核酸偶联递送等新型递送方式，但高效的、可以靶向肝外器官或组织 的递送方式以及内吞逃逸效率的提高仍然有待继续开发。 因此，在小核酸药物设计、修饰、递送等环节具备明显投资机会。

高质量的小核酸生产能力及供应链仍较稀缺

小核酸药物原料药目前主要通过化学合成法，在寡核苷酸自动合成仪上进行，需要经过脱保护、偶联、氧化和 加帽等步骤。这一过程中，亚磷酰胺核苷单体的合成、修饰、纯化等都面临诸多挑战，化学修饰可以提高药物 稳定性，但同时也会带来杂质种类增加、纯化难度的提高的问题。提供符合质量要求的核苷酸单体也成为小核 酸药物生产的关键问题。 小核酸药物生产过程中涉及到的杂质种类多样，包括缺失或延长序列的寡核苷酸、脱保护基不完全的产物、缺 失嘌呤碱基的寡核苷酸以及其他降解产物等，其表征和分析难度都较小分子更高，也带来小核酸药物的纯化分 离难度的增加。结合目前寡核苷酸自动合成仪等仍比较依赖进口，国内小核酸药物生产成本仍旧较高。

小核酸药物的质量标准目前尚无定论，ICH、FDA也没有相关的指导原则，杂质鉴定和定量限制还没有明确规定。 CDE在2021年6月发布了《基因治疗产品药学研究与评价技术指导原则（征求意见稿）》，仅提到质量研究内 容应覆盖所有可能与产品安全性、有效性相关的特性，一般包括结构、纯度、生物学活性、杂质、表型等。这 也使得小核酸药物企业与监管机构及时沟通，取得监管机构的认可更加重要。

目前上市的几款小核酸药物，其成品质量相关指标与产品类型（ASO、siRNA等）、作用机制、原材料和生产 工艺等方面都有关系，且关键检测项目也不尽相同。2018年上市的Onpattor关键检测项目包括了外观、纯度、 siRNA封装率、残留物、PH、渗透压、内毒素等16项指标，而2022年上市的Amvuttra关键检测项目仅包括外观、 无菌、内毒素/热原、含量检测/稳定性、均匀性、渗透压、PH、颗粒物、可浸出物共9项。