小核酸药物发展进度如何？

核酸药物进入常见病领域，多种平台技术持续创新。

1、 siRNA（小干扰 RNA）

siRNA 药物目前已有 5 款药品上市，其中诺华与 Alnylam 开发的 Inclisiran 是一款长效 降脂药，2021 年 12 月 22 日获 FDA 批准用于治疗成人原发性高胆固醇血症，其创新的小 干扰核酸作用机制使患者每年仅需两次皮下注射即可获得降脂疗效，开启了小核酸药物应 用于常见慢性病的新篇章，2022 年上市第一年全球销售额已达 11.2 亿美元。多个全球多中 心 III 期临床结果充分证实了 Inclisiran 可实现强效、长久、平稳地降低 LDL-C，在 18 个月 研究期间降幅可达 52%，且 4 年的随访结果进一步表明 Inclisiran 持久稳定降低 LDL-C，平均降幅为 44.2%，安全性良好。Inclisiran 的上市标志着小核酸药物作为基因治疗正式进 入大适应症领域，为整个赛道打开了想象空间。

2022 年 6 月最新获批的 Amvuttra 是第一款也是唯一一款每 3 个月皮下注射给药，治 疗遗传性 ATTR 多发性神经病且可逆转神经病变损害的疗法，相比每三周一次静脉给药的 Onpattro 给药频率大幅降低。在关键性 HELIOS-A III 期研究中，与安慰剂相比，Amvuttra 治疗显著改善了多发性神经病的体征和症状，超过 50%的患者实现了疾病症状的终止或逆 转，仅 2022 年上市当年销售额已达 9.4 亿美元。未来大适应症、长效的给药间隔将成为 siRNA 药物市场拓展的核心动力。

siRNA 药物的快速发展对其递送系统提出了新的挑战。目前 siRNA 药物的递送系统主 要为肝脏靶向的 GalNAc 系统。GalNAc 是迄今为止最有效的核酸药物递送系统，目前上市 药物的靶点主要包括 ALAS1、HAO1、PCAK9 及 TTR，但因 GalNAc 系统仅能靶向肝脏的 局限性，肝外器官/组织的递送系统仍是未来关键的发展方向。

当前肌肉靶向已通过抗体偶联核酸药物获得了初步的进展，首个进入临床的抗体偶联 核酸药物为 Avidity Biosciences 的 AOC1001，AOC1001 通过抗体靶向肌肉细胞表面的铁转 运受体将 DMPK siRNA 递送到肌肉细胞中，也验证了 siRNA 可以进入细胞核内，具有重 大的意义。临床 I/II 期研究显示，在单剂 1mg/kg 或两剂 2mg/kg 治疗后，患者的 DMPK mRNA 水平平均减少了 45%，在 2mg/kg 队列中，观察到了关键肌肉相关基因组产生 31% 的剪接改善，在另外 22 个基因组合中产生了 16%的剪接改善。目前，赛道内公司的 AOC 项目已陆续进入临床，适应证涵盖肌肉疾病、中枢神经系统疾病和癌症。这一赛道也吸引 了一些药企的加入，去年，赛诺菲花费 4 亿美元获得 miRecule FSHD 新型疗法的全球独 家许可，以开发和商业化新型抗体-RNA 偶联药物用于治疗面肩肱型肌营养不良症。

siRNA 药物表面 C16 修饰是 Alnylam 公司正在研发的另一种递送方式，这将为 siRNA 药物递送至中枢神经系统和眼部拓宽了应用场景。ALN-APP 是首个使用 Alnylam C16 共轭 技术的药物，可以增强 CNS 中细胞的传递，Alnylam 和合作伙伴再生元于去年 2 月启动了 对早发性阿尔兹海默症患者的临床 I 期试验。在此之前的临床前研究结果显示 C16 偶联靶 向淀粉样蛋白 β 前体蛋白(APP)的 siRNA 分子可使脊髓和大脑中 APP 分别降低 70%和 80%，作用时间超过 3 个月。此外，靶向转甲状腺素蛋白（TTR）的 siRNA 修饰后给药可 在视网膜色素上皮中成功降低超过 95%以上的靶基因；同样地，靶向 SOD1 的 siRNA 经 C16 偶联后在小鼠肺组织中广泛分布，以 10mg/kg 给药在 2 个月内可降低 57% SOD1 mRNA。

2、ASO（反义核酸）

目前全球有 9 款 ASO 药物获批上市，其中全球首个用于治疗脊髓性肌萎缩症的药物 Nusinersen 2022 年全球销售额 17.94 亿美元，是目前销售额最高的小核酸药物。然而近期 ASO 药物状况频频，未来研发之路可能充满挑战，但 Ionis 目前多款药物都处在 III 期临 床，特定的靶点或适应症有望突破重围。

因 ASO 与 RNAi 机制上的根本差异，或因缺乏良好的递送机制，大部分在研 ASO 药 物由于较大副作用及需要频繁给药导致潜在风险-收益比或依从性-收益比略逊一筹而被放 弃，涉及的靶点包括 PCSK9、ANGPTL3 等。阿斯利康斥资 35.85 亿美元和 Ionis 合作开发 的 PCSK9 ASO 药物 ION449 (AZD8233)由于其 IIb 期研究数据未达预期，虽然 7 个月时相 比安慰剂 LDL-C 下降-62.3%但未达到预设的疗效标准，且每月一针与每半年一针对于长期 用药患者的依从性存在竞争劣势，阿里斯康决定不再推进 III 期临床研究。2021 年，罗氏 因 tominersen II 期临床潜在风险-收益比缺乏优势终止了该项临床的患者给药。此后罗氏在 事后分析中发现 tominersen 可能有益于疾病负担较低的年轻患者，故于 2022 年重新启动了 一项新的 II 期临床，以评估 tominersen 在亨廷顿病中的疗效，希望 tominersen 可以在特定 患者中有所突破。

虽然 ASO 近期频频受挫，但 ASO 依旧有其独特的优势，相比 siRNA 目前常见 GAlNAc 递送，ASO 正在通过化学修饰递送尝试更多的肝外靶点。基于此，目前 ASO 在 研药物已经拓展到癌症、抗病毒疾病、代谢性疾病和心血管疾病等。靶向 LPA 的 TOJ230 已经进入临床 III 期，其临床 II 期的研究数据显示，该药物可以让 98%的患者 LPA 降低至 125 nmol/L (<50 mg/dL)，是已经服用过他汀类药物的患者中由脂蛋白(a)驱动的 CVD 的阈 值。

3、mRNA 类药物

自新冠疫情后，mRNA 疗法尤其是 mRNA 疫苗的热度曾达到空前的高度。目前全球已 有多款 mRNA 新冠疫苗上市，分别是德国 BioNTech 公司及辉瑞研发的 BNT162b2 以及美 国 Moderna 公司研发的 2 款 mRNA-1273 和 Spikevax。国内 mRNA 拔得头筹的是石药集 团，2023 年 3 月 22 日石药集团宣布其 mRNA 新冠疫苗 SYS6006 在中国获纳入紧急使用， 这也是国产首款 mRNA 新冠疫苗。

随着新冠疫情的逐渐常态化，目前新冠疫苗需求量较去年同期呈大幅下降趋势，全球 新冠疫苗接种增速放缓，但新冠疫情下 mRNA 疫苗的研发帮助产业界快速积累了开发和生 产 mRNA 药物、体内编码疾病完整抗原的经验，使得 mRNA 疫苗技术得以快速成熟， mRNA 疫苗在新冠以外的适应症的相关研究正被快速推进，目前全球已有近 300 种 mRNA 疫苗在研，除了 37.1%的管线在新冠疫苗上，紧随其后的是流感病毒（10.5%），呼吸道合 胞病毒（4.4%）、水痘带状疱疹病毒（3.1%）等。

mRNA 新冠疫苗在全世界已经接种了数十亿人次，其安全性和有效性得到了广泛验 证，也提示了开发疫苗以外的新一代 mRNA 疗法的潜力。在新冠退潮后的当前，其他适应 症的拓展将会是 mRNA 赛道未来最核心的成长驱动。

目前大多数 mRNA 疗法研究仍处于临床 I 期及之前，进度最快的是治疗心力衰竭的 VEGF-mRNA 疗法，以及治疗转甲状腺素蛋白淀粉样变性（ATTR）和遗传性血管水肿 （HAE）的 CRISPR/Cas9-mRNA 疗法的三项临床研究，其在安全性和有效性方面都取得了 积极的结果。2021 年，阿斯利康和 Moderna 共同启动的 AZD8601 的 II 期临床研究显示 治疗组 7 名患者在治疗后随访 6 个月时 NT-proBNP 水平全部低于心衰限值，而安慰组 4 例 患者仅有 1 名。这项试验是第一项将裸 mRNA 直接注射入进行择期 CABG 患者心脏的临 床试验，研究中没有发生死亡或治疗相关严重不良事件，也没有观察到与 AZD8601 治疗 相关的感染。2022 年，Intellia 先后公布了 NTLA-2001 疗法的 I 期临床试验和 NTLA-2002 I/II 期临床试验中期数据积极，单次给药 NTLA-2001 后患者血清中 TTR 蛋白水平的下降幅 度在长达 12 个月时间里能够稳定持续；所有不同剂量（25mg、50mg、75mg）的 NTLA2002 治疗的 HAE 成年患者的致病性的激肽释放酶均显著下降，分别在第 32 周、第 22 天、第 16 周时下降 64%、81%、92%。

4、其它小核酸药物

除 siRNA、mRNA 及 ASO 外，tRNA、环状 RNA、非编码 RNA、自扩增/自复制 RNA 等多项新兴技术正在推动核酸赛道的下一步创新。

tRNA 作为新兴技术，通过借助抑制性 tRNA 可以使得体内的截断蛋白质转变为全长蛋 白质，未来有潜力在无义突变介导的遗传病领域取得进展。继 2021 年多家 tRNA 疗法公司 涌现并在早期即获得了大额融资后，2022 年 tRNA 疗法领域再添重磅玩家，hC Bioscience 完成 2400 万美元 A 轮融资，投资者包括 ARCH Venture Partners、Takeda Ventures 和 8VC。环状 RNA 领域 Ginkgo Bioworks 宣布收购 Circularis 公司，以增强环状 RNA 领域治 疗方案。非编码 RNA 领域 NextRNA Therapeutics 2022 年宣布完成 930 万美元种子轮融资 和 4680 万美元 A 轮融资，用于增强其对非编码 RNA 的靶点和药物发现，扩大研发管线， 推进现有研发项目进度。