转基因作物技术壁垒体现在哪？

从全球经验来看，技术门槛、知识产权保护和资源投入三方面的壁垒使得转基因作物技术 主要集中在少数龙头种企手中。

1.技术门槛：新基因难寻，高性能不易

转基因的技术壁垒主要包括两方面： 1）挖掘新的 MOA（mode of action）：狭义上理解就是挖掘新的功能基因。广义上理解就 是挖掘新的作用机制（包括基因、双链 RNA 技术等）来达成抗虫、除草剂耐受、抗旱等功 能效果。新 MOA 的挖掘是转基因研发中的核心难点之一。一方面，新的 MOA 是企业用以 建立技术及产品优势的关键；另一方面，随着转基因技术的推广应用，昆虫抗性的问题也 随之显现（例如杀虫蛋白 Cry1F 在美国、巴西和阿根廷均已出现了草地贪夜蛾的抗性问题）， 需要新的 MOA 来提高作物的抗虫性。而经过三十年左右的研究挖掘，目前全球也仅开发了 25 个抗虫基因、26 个除草剂耐受基因，其中应用推广较多的基因不过十数个。

2）配套技术：如转化方式、启动子等元件、插入位点、庇护所等。①转化方式：转基因作 物的开发，早期主要通过基因枪的方式导入外源基因，但容易造成基因多拷贝转化、基因 沉默、DNA 断裂等问题，后来都采用农杆菌介导转化、利用质粒载体的构建将外源基因转 入植物细胞。②元件及位点等：一般而言，抗虫基因/除草剂耐受基因的表达量与抗虫/除草 剂耐受效果正相关，而质粒载体的选择、启动子与终止子等元件、及外源基因在植物染色 体上的插入位点则会影响基因表达效果，从而影响转基因作物的田间表现。启动子位于功 能基因上游，是 RNA 聚合酶识别、结合的部分，驱动基因转录合成；终止子则是转化载体 上终止目的基因转录的核苷酸序列。

启动子的不同结构可影响它与 RNA 聚合酶 II 的识别、 结合，从而影响基因表达的水平，进而影响转基因产品效果。启动子大致可分为 a)组成型 启动子：外界因素对其启动的外源基因表达几乎没有影响，已被广泛应用于启动外源基因 的表达。b)组织特异性启动子：除包含应有的一般启动子元件外，还具有增强子以及沉默子 的特性，避免外源基因的不必要表达，节约植物体的整体能量消耗。因此可实现外源基因 在植物不同器官与组织中的表达。c)诱导型启动子：这类转录因子分别在不同植株应对不同 环境条件（光、干旱、高温、低温和激素）等方面发挥着极其重要的作用。而外源基因如 果插入到植物基因组转录活性较低的区域，可能无法正常表达；如果插入到植物基因组的 功能基因区域，可能会影响作物原本的农艺性状。

所以，海外龙头种企在基因挖掘之余， 还会进行大量的配套功能元件的研究、及转化事件的田间测试，以筛选到田间效果最佳的 转基因产品；而同样是改良海外成熟转基因产品，国内的不同机构得到的转基因产品效果 也不尽相同。③庇护所：通过在田间种植转基因作物时配套种植一定比例的非转基因作物 作为害虫的庇护所，以达到延缓昆虫抗性产生、进而拉长转基因产品生命周期的效果。而 由于庇护所的设置会带来产量的牺牲、且早期操作复杂，因此海外的龙头种业也致力于研 发降低庇护所比例的技术来保证更好的产品效果。例如，2008 年以后，孟山都就开始大力 推广 RIB（refuge in bag）技术，使得其配套庇护所的比例从 20%下降到了 5%~10%、也 方便了农民的操作。

2.资源投入：需时久、耗费高、风险大

转基因作物的研发和产业化流程需时久、耗费高。据 Phillips McDougall 2011 年调查显示， 研发一个新的转基因作物时间平均需要花费 1.36 亿美金、平均费时 13.1 年、可能会在 20 多个国家申请法规安全审批、涉及 40 个左右的监管部门。原因在于，除了初期的基因开发 和测试之外，转基因作物还需要进行全球的法规审批、以变成全球化的产品，在保证转基 因产品安全有效的同时，也使得农民种植时没有后顾之忧、销售通畅。 1）时间及花费方面：据 Phillips Mcdougall，一般来说，转基因作物的完整研发和产业化流 程包含 5 个环节：①基因发掘：平均需要花费约 3100 万美金，耗时 4~5 年；②转化子构 建及优化：平均需要花费约 2830 万美金，耗时 1.5~2.5 年；

③转化事件形成及筛选：平均 需要花费约 1360 万美金，耗时 2~2.5 年；④性状导入及大规模田间测试：平均需要花费约 2800 万美金，耗时 3~3.5 年；⑤法规科学、注册及审批：一般在这个阶段还会同步进行性 状的渗透导入、及亲本的繁育等工作；这一环节平均需要花费约 3510 万美金，耗时 7~8 年。可以看出，转基因商业化的最大壁垒其实是因为监管带来的长时间投入、高耗费和高 风险。有很多产品都到了最后的注册阶段，又发现有问题，就不得不放弃。2002 年之前上 市的转基因事件，平均需要在基因发掘早期测试 1638 个基因才能对应 1个成功上市的产品。 不仅如此，随着法规监管等的加强，每个转基因事件在不同研发阶段需测试的样本（基因/ 转化子/事件）数量也显著增加。2008 年至 2012 年引入的转基因事件需要的基因发掘早期 个体数量已提高至 6204 个。

2）安全审批方面：法规科学、注册及审批环节主要是在作物的主要种植国家/地区申请种植 许可、在作物的主要进口国家/地区申请饲用/粮用的进口许可。比如玉米转基因性状，通常 会在已放开转基因种植的美国、巴西、阿根廷等主要种植国申请种植安全许可，并在欧盟、 墨西哥、日本、中国、韩国等主要进口国申请进口许可。而大豆转基因性状则会尤其重视 中国和欧盟的进口安全许可，因为中国的进口量约占全球进口量的 62%。其中，中国通常 要求转基因性状在海外已经获批种植许可才能来申请进口许可，欧盟的审批周期较长，常 常会影响限制转基因产品的商业化进程。

以孟山都的经典转基因玉米性状 MON810 （YieldGard™）为例，在 1996 获得美国的种植安全许可、1998 年获得欧盟和阿根廷的种 植及进口安全许可后，又在 2002 年和 2003 年分别获得了玉米主要进口国中国和日本的进 口安全许可。而先正达的转基因玉米 MIR162（Agrisure™ Viptera）虽然在 2009 年至 2011 年就陆续获得了玉米主要种植国巴西、美国和阿根廷的种植安全许可，但因为中国的进口 安全许可直至 2014 年才拿下，因此还曾在 2013 年出现过美国种植成熟的 125.2 万吨 MIR162 玉米出口到中国时被退运的情况。而拜耳作物也曾为了等待中国的进口安全许可， 而推迟其转基因大豆产品在美国的开售时间。

3）涉及的监管部门方面：以美国为例，转基因作物的产业化需得到农业部（USDA）、食品 药品监管局（FDA）、环境保护署（EPA）三个大的部门的审批。农业部（USDA）负责转 基因产品的种植安全，主要通过下属的动植物安全检疫局（APHIS）进行监管。食品药品 监管局（FDA）负责转基因作物的食品和饲料安全。环境保护署（EPA）管理杀虫蛋白对 农业的影响、确定或免除杀虫蛋白在食品中最高残留量的管理。海外的龙头种企往往花费高额的研发费用在转基因的研发上。2006 年至 2016 年，龙头种 企孟山都和先正达的研发费用分别从 7.25 亿美金、7.96 亿美金增长至 15.12 亿美金、12.99 亿美金，复合增速分别达 8%和 5%；其研发费用占收入的比例也持续维持在 10%左右的水 平。

另外，人才队伍也是转基因研发产业化的重要资源投入。以孟山都为例，公司积极地以优 厚待遇从学术界吸纳人才，打造覆盖细菌、昆虫、DNA、作物性状、杂草防治等多方面的 科研力量。早在 1980s 年代，公司就先后吸纳了植物科学先驱 Ernie Jaworski 博士、昆虫 学家 Howard Schneiderman 博士、组织学家 Robert Horsch 博士、脂质体专家 Robert Fraley 博士等,相继完成细菌基因送入植物细胞(借助土壤杆菌介导&基因枪)，植物基因启动子(让 细菌基因在植物发挥作用)，BT 基因(利用苏云芽孢杆菌)等关键的科研攻关。另外，公司还 会为研究人员提供并涉及长期项目机会（例如长达 14 年的、设计可以抵抗虫害、除草剂或 疾病的新植物的项目）、并用股权激励计划绑定核心人才。

截至 2013 年 11 月，孟山都在全 球有 2.2 万名正式员工及近 5000 名合同制员工，其中至少 2 万人从事科研开发及知识产权 创造工作、当时的首席技术官 Rober T. Fraley 还曾获得世界粮食奖；杜邦先锋的全球雇员 达 6.5 万人，其中 20%的员工从事育种工作、30%的员工拥有博士学历。

3.知识产权保护：专利+品种权+合约，多效保护

转基因技术的知识产权保护主要通过专利、和/或品种权保护、商业化许可、技术使用合约 等多维度来实现。具体来说：

1）专利保护：转基因技术在美国等地区最重要的保护方式之一，可以覆盖转基因技术的原 始材料、方法及成品。保护期限一般在申请日起 20 年。根据中国科学院成都文献情报中心 在 2020 年的统计，2000 年至 2019 年，全球授权的转基因作物专利共计 9569 项，其中一 大半都是跨国龙头种企所申请的。在美国，基因审批本着“发明在先”的原则，一些科研 机构/公司往往一找到某个基因、就先到专利局抢注专利。而前面提到，一个转基因事件从 研发、法规安全审批到最终批准商业化需要 13~17 年的时间，因此在研发初期阶段申请的 基因和表达载体等的专利，等到转基因品种正式上市时，其保护期限往往仅剩 3~5 年的时 间、保护力度被迫减弱。因此，海外的龙头种企通常还会通过专利矩阵、专利延续等方式 来延长全力期限、实现对转基因品种的全程保护。

①专利矩阵：就是对功能基因及其突变 体、辅助基因、表达载体、相关元件（启动子终止子等）、构建体、检测方法、转化技术、 转化事件、相关农作物品种等进行一系列的专利申请，以延长技术的保护时长和扩大保护 范围。其中，单一的功能基因、调控元件等都很容易被后来者修饰、改进或者替代，甚至 在此基础上再申请新的专利，但是转化事件的技术难度高、权利要求多，很难被后来者绕 开或者规避。以孟山都的草甘膦耐受基因 epsps 的专利申请为例：孟山都从 1985 年开始申 请功能基因 epsps 的专利，之后还针对配套的辅助基因、调控元件、转化/检测方法等多方 位申请专利，在 2006 年至 2010 年进入到其相关转基因事件及农作物品种专利申请的高峰 期，前后事件跨度达 20 余年。这样即便基因专利过期了，仍有转基因事件等专利能够保护 公司的技术及产品。

②专利延续/拓展：仍以孟山都的草甘膦耐受基因 epsps 为例，该基因 的专利申请最早是在 1985 年提出的。在美国，孟山都利用延续申请、部分延续申请和分案 申请等专利申请制度，从 epsps 基因的两项核心和专利（US1985763482 和 US1990576537） 共衍生出 15 件美国专利申请、其中 7 件获得授权，授权的权利要求保护范围得以拓展。后 续公司又提出了一系列延续申请、临时申请和分案申请，在 2006 年获得了 247 再版专利（此 时最初的基因专利已经超过 20 年保护期了）。