小核酸药物常见递送系统有哪些？

小核酸药物常见递送系统有以下几种：

递送方式与效率是小核酸药物能否进入细胞发挥作用的关键。小核酸药物进入细胞面对两 大挑战，一是RNA暴露在血液中容易被血浆和组织中的RNase酶降解；二是带负电的RNA 难以跨膜进入胞内。尽管不同的RNA疗法可能具有不同的作用机制，但它们都必须避免被 非靶器官清除，必须进入正确的组织，而不会引发有害的免疫反应。

按照不同递送技术分类，可以分为裸露RNA修饰递送技术、脂质体纳米递送技术、共轭连 接递送系统（小分子配体、抗体及其他分子）和其他多种类型的新型递送系统（如多聚体 纳米粒递送系统、细胞外囊泡递送系统）。其中，LNP和GaINac技术相对成熟。GaINac 技术主要靶向肝脏，未来靶向其他器官的药物递送系统也有望突破，如Alnylam和 Arrowhead正在研发的针对中枢神经系统、眼睛、肾癌细胞与肺上皮细胞等递送系统。

GalNac缀合递送系统递送

递送原理：GalNAc-核酸是糖类化合物与核酸形成的单缀合物，对脱唾液酸糖蛋白（ASGPR） 有很高的亲和力。ASGPR是一种数量众多的异源低聚物的内吞型受体，只存在于肝脏实质细 胞，在其他组织细胞类型上不表达，ASGPR能特异性地识别并结合GalNAc，GalNAc与肝脏 实质细胞表面的ASGPR结合后，通过细胞内吞作用，进入到细胞内形成内涵体，从而将足够 数量的siRNA带入细胞内，诱导选择性RNA沉默反应。这种理想的受体和优化的配体的结合 导致了皮下递送剂量远远低于在大动物模型中引起毒性的剂量。

LNP脂质纳米粒递送系统

脂质纳米粒(LNP)是一种具有均匀脂质核心的脂质囊泡。带正电的脂质能结合带负电的 RNA。由于细胞膜主要由脂质组成，利用脂质囊泡包封RNA可通过细胞膜并将RNA释放 到细胞质中。目前，LNP已被FDA批准用于静脉注射肝靶向的治疗性siRNA，以及肌内给 药用于递送mRNA疫苗。Alnylam的Patisiran是第一个上市的用LNP递送的siRNA药物。

由于LNP组成和生产的高标准，新开发的LNP载体可用于临床的可能千不存一，开发的高 门槛导致很多核酸药物厂商倾向于去取得已有LNP专利授权。

外泌体递送

外泌体可以在细胞之间运送各种生物大分子，诸如DNA、RNA、蛋白质和脂质等，根据 其表面不同的蛋白，能够靶向不同的细胞，是一种理想运送药物的载体。

2017年Natrue杂志发表了一篇关于外泌体递送siRNA药物的研究——通过将胰腺癌常 见的致癌性KRAS G12D的siRNA与一种叫做“iExosomes”的工程化外泌体结合，来特 异性靶向抑制KRAS G12D，从而治疗胰腺癌。