百济神州自研产品市场前景如何？

关于百济神州自研产品市场前景，在《百济神州（688235）研究报告：拥有全方位一体化平台的全球性生物制药公司，国际化进入收获期》中有提及，具体信息可以查找原报告了解。

1.PD-1 单抗大适应症纳入医保，国际化即将开启

PD-1 是一种通过激活 T 免疫功能杀伤肿瘤的靶点，可以用于多种肿瘤的治疗。PD-1 （程序性死亡受体 1，programmed cell death protein 1）是 T 细胞表面的一种信号分 子，用于调控 T 细胞的活性。当肿瘤细胞表面的 PD-L1 与 PD-1 结合时，会激活 PD-1 下 游的信号通路，从而抑制 T 细胞的活性。PD-1 单抗结合在 PD-1 上，一方面不会激活 PD-1 下游的信号通路，另一方面又阻隔了 PD-L1 对 T 细胞的激活作用，从而维持了 T 细 胞对肿瘤细胞的杀伤活性。

替雷利珠单抗针对国人高发的瘤种进行了全面的布局。公司前期布局较多的是 PD-1 单药疗法以及与化疗联合用药的方案，覆盖了国人高发的多种瘤种，包括非小细胞肺癌 （NSCLC）、小细胞肺癌（SCLC）、肝细胞癌（HCC）、胃癌（GC）和食管鳞状细胞癌 （ESCC）。后续则聚焦探索与不同靶点药物的联合疗法，以期提升 PD-1 的效果或者解决 免疫耐受所导致的肿瘤进展问题。

目前国外已有 7 款 PD-1/PD-L1 单抗获批上市。O 药、K 药是 PD-1/PD-L1 单抗的 代表，是上市最早的 2 款 PD-1/PD-L1 单抗，目前无论从市场规模还是获批的适应症数量， 二者均远超其他同类产品。目前 PD-1/PD-L1 单抗适应症除了霍奇金淋巴瘤以外尚无其他 血液瘤和白血病，以各种实体瘤为主。

2021 年 7 种 PD-1/PD-L1 单抗的全球销售额达到 313 亿美金，K 药占比 55%，O 药占比 24%，其他 5 种占比 21%。K 药之所以成为市占率最高的 PD-1 单抗，主要原因 在于其在最大适应症非小细胞肺癌领域的霸主地位，另一方面 K 药目前获批适应症数量也 远超其他 PD-1 单抗。

受肿瘤免疫治疗市场巨大商机驱动，国内掀起 PD-1 单抗研发热潮。国内目前已有 10 款 PD-1 单抗和 6 款 PD-L1 单抗处于获批/报产阶段，竞争较为激烈，另外截至 2021 年 9 月 30 日，中国市场有 15 种抗 PD-1 候选药物处于临床 II 期及以上阶段、16 种抗 PD-L1 候选药物处于临床或提交上市申请阶段。

PD-1 单抗竞争是企业之间一场综合实力的较量。尽管国内 PD-1、PD-L1 单抗竞争 激烈，但若想占据一定的市场份额，成为爆款产品，则是一场综合实力的较量。除上市速 度快之外，适应症、疗效、安全性、进入医保以及销售能力等都是关键。

与诺华达成海外授权合作，替雷利珠单抗出海在即。替雷利珠单抗拥有广泛的海外试 验数据，全球共入组超过 8,800 名患者，其中海外入组患者超过 2,600 名。2021 年 9 月， 公司与诺华成功达成合作与授权协议，授权诺华在北美、欧洲和日本共同开发、生产和商 业化替雷利珠单抗。百济保留澳大拉西亚地区（除日本）、南美洲、中东、非洲和其他地 区的商业权利。诺华支付 6.5 亿美元首付款，至多 15.5 亿美元潜在药政和销售里程碑付 款，及相关净销售额特许使用费，美国 FDA 已受理公司与二线 ESCC 适应症的 BLA 申请 最终的决议目标日期为 2022 年 7 月。此外替雷利珠单抗还有 2L/3L 非小细胞肺癌、1L 肝癌、1L 食管鳞癌和 1L 胃癌在开展全球 III 期临床。

2.PARP 抑制剂大适应症尚未达到关键节点 PARP

抑制剂作用机理：各种内因、外因都会导致细胞 DNA 损伤，细胞可通过一系 列的分子途径进行修复，其中包括多聚 ADP 核糖多聚酶(polyADP-ribosepolymerase， PARP)及 BRCA1/2 信号通路。PARP 通过碱基切除修复（BER）DNA 损伤，PARP 抑制 剂即可抑制 DNA 修复酶；BRCA1/2 突变会导致细胞丧失无错同源重组修复（HR）， BRCA 全称为乳腺癌易感基因，BRCA1/2 突变者，患乳腺癌卵巢癌的风险是 50%-85%， 好莱坞明星安吉丽娜·朱莉即是因携带 BRCA1/2 突变而选择做手术切除乳房来降低风险。 当两种途径均被阻挡便可导致细胞“合成致死”。

帕米帕利是公司自主研发的一款小分子药物，是一种高选择性聚腺苷二磷酸核糖聚 合酶 1（PARP1）和 PARP2 小分子抑制剂。帕米帕利于 2021 年 5 月获得中国国家药监 局附条件批准上市，用于治疗既往接受过至少两线化疗、伴有胚系 BRCA 突变的复发性 晚期卵巢癌（OC）、输卵管癌（FTC）或原发性腹膜癌（PPC）患者。帕米帕利主要布局 的适应症是妇科肿瘤，包括卵巢癌和乳腺癌，还有一线胃癌，相对妇科肿瘤来说，胃癌 的发病人数更多，市场空间更大。

目前美国市场已有 4 种 PARP 抑制剂获批。阿斯利康的奥拉帕利是全球首款 PARP 抑制剂，于 2014 年首次获批，已获批适应症包括卵巢癌、前列腺癌、乳腺癌和胰腺癌， 适应范围较广，聚焦在妇科肿瘤，奥拉帕利 2021 年全球销售额为 23.48 亿美金，同比增 长 32% ，而第二家获批的 Clovis Oncology 的 rucaparib 在 2021 年的销售额远低于奥 拉帕利，仅有 1.48 亿美金，奥拉帕利之所以销售遥遥领先，主要由于其上市早，获批适 应症数量最多。

帕米帕利是第 4 款在中国上市的 PARP 抑制剂。中国市场已有 4 种 PARP 抑制剂药 物获批，目前 4 款 Parp 抑制剂均已被纳入国家医保，但从获批的适应症来看，除奥拉帕 利已拿到卵巢癌和前列腺癌两种适应症外，其他 3 家均为卵巢癌相关肿瘤（卵巢癌分类 中一般将输卵管和原发性腹膜癌包含在内）。但恒瑞医药在后续临床中的布局中进度很快， 前列腺癌、乳腺癌、结直肠癌、胰腺癌均已进入 III 期临床。

3.tigit 单抗：进度处于全球第一梯队

TIGIT 单抗作用机理：TIGIT 是 T 细胞和自然杀伤细胞（NK 细胞）共有的抑制性受 体，可抑制 NK 细胞和 T 细胞对肿瘤细胞的杀伤作用。最关键的是对 TIGIT 和 PD-1/PD-L1 双通路的阻断，能够更大程度上解除免疫细胞的抑制状态，让免疫系统发挥更强的杀伤 作用。Ociperlimab 是公司自主研发的一种直接针对 TIGIT 靶点的在研人源化 IgG1 变体 单克隆抗体。TIGIT 与共刺激受体 CD226 共享脊髓灰质炎病毒受体（PVR）CD155 和脊 髓灰质炎病毒受体相关 2 蛋白（PVR-L2）CD112。通过阻止 PVR 和 PVR-L2 与 TIGIT 的 结合，ociperlimab 可重新激活效应 T 细胞和自然杀伤细胞，具体方式包括阻止 TIGIT 介 导的抑制性信号通路或增强 CD226 共刺激受体的信号通路，对 PD-1 敏感的肿瘤中增强 PD-1 的抗肿瘤活性，机制上可与 PD-1 发挥协同作用。

从临床试验的布局中可以看出，Ociperlimab 研发布局聚焦在与替雷利珠单抗的联用 上，以期在疗效上能够超过现有的 PD-1 疗法。

罗氏公布 tigit 单抗联合 PD-L1 单抗 II 期临床数据，在 PD-L1 高表达 NSCLC 中显 示较 PD-L1 单抗更优。2020 年 ASCO 大会上罗氏的 tigit 单抗 Tiragolumab 公布了一 组数据，让制药界看到了 tigit 单抗与 PD-L1 单抗联用的潜力。

全球目前仅有 4 款 tigit 单抗处于 III 期临床，罗氏进展最快，百济紧随其后位居第二 位。临床前数据表明，TIGIT 抗体的 Fc 功能对于药效必不可少。除 Arcus/吉利德外，其 他 3 家均具有完整的 Fc 片段功能。百济神州目前开展的两项 3 期临床试验均为针对当前 最佳疗法的头对头临床试验，若成功，则有望改变免疫治疗格局，同时也展现了公司在免 疫抗肿瘤领域的信心以及勇气。Tigit 单抗也再次得到了诺华的亲赖。2021 年 12 月，诺 华再次与百济达成合作，诺华向百济就 tigit 项目支付 3 亿美元预付款，于 2023 年行使选 择权时（如行使）再支付 6 亿或 7 亿美元首付款，至多 19 亿美元潜在药政和销售里程碑 付款，及相关净销售额特许使用费。