圣兆药物制剂产品研究方向有哪些？供需情况怎样？

在《圣兆药物（832586）研究报告：立足两大高端制剂平台，多管线布局未来可期》这篇报告中有对圣兆药物制剂产品研究方向进行详细的分析，本答案也都出自该报告，感兴趣的话可以下载查看。

1.长效缓释技术-微球

1.1 技术壁垒高，产业化难度较大

微球技术主要用于实现药物的缓慢释放，延长药物半衰期，增加患者的用药依从性。 微球制备技术是将药物包埋或吸附在聚合物分子（PLA/PLGA）的表面，通过皮下或肌肉注 射进入体内后，通过载体表面快速释放、药物扩散、聚合物溶蚀降解等方式，实现药物缓 慢释放，目前已上市产品的用药周期最长可达 6 个月；微球粒的直径范围一般在 1~250μm 之间，制备难度较高，产业化难度大。微球作为药物缓控释的载体具备长效，减小药物的 毒副作用，增加药物的有效性、安全性，提高药品的质量等优势。

微球的制备技术较多，目前还未形成具备绝对优势制备方法，需要根据药物的理化性 质决定适合的制备方法。微球制备中目前运用较广泛的方法有乳化挥发法、相分离法、喷 雾干燥法等。其中乳化挥发法由于其原理和操作方法简单，容易控制粒径大小、易复制， 为微球制备技术中最常用的技术。

微球技术壁垒高，研发周期长，产业化难。微球的精确制备包含在生产过程中对微球 材料的组成、粒径大小及分布、结构形貌、孔径大小及其分布、表面修饰和功能基团等进 行精准调控，涵盖了材料、生物技术、医药工程、电子等众多领域。最大的难点在于其生 产难以实现线性放大，实验室试验难以转换为车间大规模生产，对设备和工艺的要求均较 高。此外，微球制备过程中可能引起蛋白的稳定性下降，导致蛋白变性和聚集，影响药物 活性和引起不可预测的副反应，对全程无菌环境的要救较高。长期以来，微球制备技术被 国外少数厂商垄断，全球无通用的微球生产设备，需要自行定制和改良，考虑到较高的研 发成本和较长的研发周期，国内稍有企业涉足，一旦形成则有望带来较高的技术壁垒。

1.2 需求：受益于慢病管理需求高增，市场空间广

随着我国老龄化加剧，我国慢性病药物市场空间广阔。近年来，我国人口老龄化逐步 加剧，2021 年 65 岁以上人口数量达到 2 亿人，根据弗若斯特沙利文预测，到 2025 年这 一数字将达到 2.5 亿。65 岁以上的老人是肿瘤、糖尿病等慢性疾病的高发人群，随着人口 预期寿命的提高，该类疾病的药品需求也将大幅提升。2020 年我国慢病管理市场规模达到 11574 亿元，预计 2025 年规模将达到 18748 亿元，CAGR 为 10.13%。

微球因其长效、缓释特性，多应用于肿瘤、精神疾病、糖尿病等慢性病领域，大多需 要长期甚至终身用药。1）肿瘤方面：2020 年我国新发癌症人数为全球首位，庞大的患者 群体推动我国肿瘤药物市场逐年扩大，根据米内网数据显示，2020 年我国抗肿瘤药物在城 市公立医院的销售规模已达 1334 亿元；2）精神疾病：我国城市公立医院 2020 年神经系 统药物销售总额达 705 亿。同时根据 2019 年《柳叶刀》调查结果显示，平均精神障碍终 生患病率为 16.57%，12 月患病率为 9.32%；因此具备长效缓释特性的微球制剂及其适合 运用于精神类药物，以增加患者的顺应性；3）糖尿病领域：根据弗若斯特沙利文数据，2020 年我国糖尿病患者达到 1.33 亿人，糖尿病药物市场空间达到 632 亿元，其预计 2024 年突 破 1000 亿元。

1.3 供给：竞争格局较好，产品有望成为首仿或独家仿制

截止目前全球仅 9 个微球产品获批上市（以通用名计），全球制药巨头领先。全球第 一个微球产品为益普生研发的曲普瑞林，最早于 1986 年上市，但由于微球制剂在研发和产 业化等方面均存在较高的技术和资金壁垒，时至今日全球获批的微球产品仍然较少，目前 全球该市场仍主要由海外大型制药企业占据，我国企业涉足较少。

我国共有 5 个通用药物品类，9 款微球产品上市，整体市场竞争格局良好。自 2000 年第一款微球制剂产品，日本武田制药研发生产的抑那通（醋酸亮丙瑞林微球）在中国上 市以来，现已有 9 款微球制剂产品陆续上市；目前市场上的产品仍然以海外企业为主，仅 有亮丙瑞林和利培酮微球制剂部分实现国产化；其中市场规模较大的亮丙瑞林微球制剂， 北京伯恩特和上海丽珠的产品均暂未通过一致性评价，公司的亮丙瑞林微球目前已完成工 艺开发，有望成为首家通过一致性评价的企业。在利培酮微球领域，目前绿叶制药的产品 已于 2021 年获批上市，但其与杨森（原研）和公司产品的临床使用方式不同，为非直接竞 品，公司目前则有望实现独家仿制。

2.靶向制剂-脂质体

2.1 长效+靶向性，新型脂质体获得广泛关注

脂质体由磷脂/胆固醇构成，具有类似生物膜的双分子结构，具备较大的临床优势。脂 质体是由脂质双分子层所形成的一种超微球形载体制剂，是纳米载药系统的典型代表。当两性分子如磷脂分散于水相时，分子的疏水尾部聚集在一起，亲水头部暴露在水相，形成 具有双分子层结构的封闭囊泡。脂质体具备 1）相容性好：由于其制备原料为人体细胞固有 的成分磷脂，因此脂质体具有良好的生物相容性，且没有免疫原性；2）长效性和靶向性： 经修饰的脂质体可以长时间的在血液中循环，且具备特定的靶向性，改变药物在体内的分 布，一定程度地降低毒副作用。脂质体自上市以来即受到广泛的重视和研究，是目前纳米 药物输送系统中研究最广泛的纳米载体之一。

长循环脂质体是研究最广泛的脂质体之一，经 PEG 修饰的脂质体主要利用实体肿瘤的 EPR 效应，以自身长循环的特性增加药物在肿瘤部位的积蓄，进而实现主动靶向作用。高 渗透长滞留效应（EPR）是指某些特定大小的大分子药物（如脂质体、纳米颗粒）更容易渗 透进入肿瘤组织并长期滞留的现象。由于肿瘤生长的速度明显高于正常组织，这会导致新 生肿瘤血管的内皮细胞之间存在缺陷，排列不紧密且具有渗透性，因而大分子药物可以通 过间隙进入肿瘤组织；同时肿瘤区域缺少淋巴管致使淋巴液回流受阻，因此对药物的清除 效应也较少，药物可在肿瘤组织处长期滞留，以达到对肿瘤更好的靶向作用。

脂质体产业化壁垒高，成本是关键因素之一。现有的脂质体制备方法各有各的适用情 景，并未形成最为主流的技术路径。脂质体与微球相同，难点均在工业化放大生产，其中 涉及多方面的问题，需解决粒度分布、载药率、包封率、无菌度、稳定性等诸多难题。1） 技术与原材料：目前国内仍缺乏成熟的经验，没有形成完整的技术体系，其中脂质是脂质 体制备的重要辅料，目前国内生产使用的辅料多依赖进口，关键辅料 PEG 化磷脂价格昂贵； 2）设备：实验室研究的制备使用的装备与工业生产的不配套，且生产设备多为厂家定制难 以直接购买，增加了研制与生产工艺相匹配的设备的成本。3）无菌环境提高生产成本：脂 质体制剂无法加热灭菌的，因此需要保证整个生产过程在无菌的封闭体系内完成，或者最 终产品能够过滤除菌，其他步骤在控制区或洁净区内完成，及大增加了生产的难度和成本。

2.2 需求：下游患者群体大，脂质体销售额增速快

脂质体主要应用于抗肿瘤领域，部分用于感染和镇痛领域，下游需求较大。WHO 指出， 全球有 60%的人死于癌症、糖尿病、心血管疾病和呼吸系统疾病这四大类疾病，癌症则是 其中最主要的原因。根据弗若斯特沙利文数据，全球癌症发病率呈现上升趋势，2020 年新 发患者数量由 2016 年的 1720 万人增加至 1930 万人，并预计到 2025 年年新发患者数量 将进一步增长至 2160 万人。全球抗肿瘤药物高速发展，2020 年全球抗肿瘤药物市场规模达 到 1503 亿 美 元 ， 其 中 靶 向 药 物 、 免 疫 药 物 和 化 疗 药 的 市 场 规 模 占 比 分 别 为 60.4%/23.4%/16.2%；同时弗若斯特沙利文预计至 2025 年全球抗肿瘤药物市场规模将超 过 3000 亿美元，5 年 CAGR 为 15.2%。

我国癌症新发病例数和死亡病例数均位居全球第一，抗肿瘤药物保持稳步增长的趋势。 根据世界卫生组织 IARC 机构发布的数据，2020 年我国癌症新发病例 457 万例，占全球新 发病例 1930 万例的 23%，为全球发病人数第一位。同时根据米内网数据，2020 年我国抗 肿瘤药物在城市公立医院渠道实现销售收入 1334 亿元，2016-2020 年 CAGR 为 10.38%， 抗肿瘤药物保持快速增长。其中我国癌症新发病例数位居 T0P5 的病种分别是肺癌、结直肠 癌、胃癌、乳腺癌、肝癌，合计发病人数占比达 59%；乳腺癌高居癌症新发病人数第四位， 而多柔比星、紫杉醇均为主流用药。近年我国乳腺癌年新发病例增速放缓，但我国乳腺癌 患者 5 年生存率高于 80%，已成为第二大生存率的肿瘤，患者存量巨大，为尽可能降低复 发或转移的风险，患者对能够有效延长生存期和提高生存质量的创新制剂药物需求增加。

2.3 供给：国产化程度高，公司在研产品排名靠前

目前全球脂质体有 16 个产品上市（以通用名计），主要应用于肿瘤、感染和镇痛领域。 脂质体最早于 1961 年由英国人 Bangham 发现，但直到 1991 年才上市全球第一款脂质体 产品 Ambisome，随后第一款抗肿瘤药物脂质体 Doxil 获得 FDA 认证，于 1995 年在美国 上市。全球脂质体制备技术发展至今已有超过 30 年的历史，但截至目前全球范围内上市的 产品仍然较少，主要系由于其技术难度较大，产业化设备要求高等因素导致。

目前国内脂质体技术的应用主要集中在肿瘤和感染领域，上市产品较少，竞争格局良 好。目前我国脂质体市场上市产品基本为国产（除维速达尔），共有 6 个产品/产商，4 个 通用名品类。其中盐酸多柔比星脂质体的原研厂家由于质量问题退出了中国市场，目前上 市的三家国内厂商中仅石药欧意已通过一致性评价；两性霉素 B 脂质体方面目前仅上海新 亚的锋克松在国内获批上市，但由于其技术欠佳，与原研质量相差甚远，在国内市场销售 式微，目前暂未开展一致性评价；紫杉醇脂质体目前在国内外上市的产品只有由绿叶制药 研发的力扑素。整体来看，我国脂质体上市产品较少，竞争格局良好。