ICIs+mRNA产品临床数据梳理

ICIs + mRNA 已在不同产品上获得概念验证，有潜力成为未来标准疗法。我们对三项代表 性临床试验进行梳理分析，可以明显看到 ICIs + mRNA 在辅助疗法和晚期患者中的优异表现。

1. KEYNOTE-942 研究：mRNA-4157 联用 K 药用于黑色素瘤辅助疗法，可显著延长复发转移， 且增强 PD-L1 阴性患者获益。

mRNA 肿瘤疫苗适合用作辅助治疗，防止肿瘤复发转移。辅助治疗通常是在可手术的病 人手术后给予的治疗，用来消灭体内残余的癌细胞，并降低肿瘤复发或向其他部位播散的可 能性。在手术后的肿瘤环境中，肿瘤负荷较小，微环境被破坏，免疫系统相对健康，本身适 合肿瘤免疫的激活。然而，部分瘤种在经历辅助治疗后复发率仍然较高，例如胰腺导管腺癌 （PDAC）5 年复发率接近 70%，即使在 ICIs 高响应的黑色素瘤，在接受 PD-1 单抗辅助治疗 后 18 个月仍有约 40%患者复发。而肿瘤疫苗作为可以激活免疫记忆的新疗法，诱导生成的 记忆性免疫反应或可应用到长期复发的预防中。

KEYNOTE-942 是 Moderna 与 MSD 合作开展的一项开放标签、随机、2b 期辅助研究，研 究共纳入 157 例 IIIB - IV 期皮肤黑色素瘤患者，使用组织样本进行 NGS 测序。联合治疗 组采用 mRNA-4157 + 帕博利珠单抗联合治疗。mRNA-4157 剂量为 1mg，肌肉注射，每 3 周1 次，最多 9 剂；帕博利珠单抗最多 18 个周期 。对照治疗组采用帕博利珠单抗单药治疗， 最多 18 个周期 。实验的主要终点是无复发生存期（RFS），次要终点为无远处转移生存期 （DMFS）、安全性以及耐受性 。

2024 年，该实验的三年随访数据更新在 ASCO 公布。与单独使用 K 药相比，mRNA-4157 （V940） 联合 K 药辅助治疗继续显示出无复发生存期 （RFS） 的临床意义和持久改善，。 联合用药组将复发或死亡风险降低了 49%（HR= 0.510），将发生远处转移或死亡的风险降低 了 62%（HR= 0.384）。由此，mRNA 肿瘤疫苗首次在随机临床试验中证实其参与癌症治疗的 有效性，证明 mRNA+ICIs 可改善肿瘤预后，且提供了长期随访数据。

值得注意的是，在 KEYNOTE-942 18 个月数据的亚组分析中，联合疗法显著提升了 PDL1 表达阴性的患者的获益，PD-L1 阴性的患者接受联合治疗后 18 个月复发率仅 23%，对比 K 药单药获益显著，HR 低至 0.162。这说明 mRNA 肿瘤疫苗对 PD-1 单抗的增敏效应不依赖 PD-L1 的表达情况，有望通过联用进一步扩展 PD-1 的适应症范围。

2.BNT122 用于 PDAC 辅助疗法的一期临床研究：在冷肿瘤中诱导免疫反应，并展现激发长期 记忆能力。

胰腺癌是所有常见恶性实体瘤中预后最差的，5 年总生存率约为 10%。据估计，到 2020 年美国将有 57,600 人被诊断为胰腺癌，47,050 人将死于胰腺癌，成为第三大癌症死亡原因。 大约 95%的胰腺癌是外分泌细胞肿瘤，最常见的是胰腺导管腺癌(PDAC)，即使进行了手术切 除，但仍有近 90% 的患者在中位 7-9 个月内复发。PDAC 难治性的主要原因在于其免疫微 环境中的低免疫细胞浸润、强免疫抑制、高异质性和高基质密度特征，使得 PDAC 对大多数 靶向治疗和免疫治疗的反应不佳，而被定义为“冷肿瘤”。在 2024 年 NCCN 与 CSCO 推荐的辅 助疗法中，未纳入任何一项包含 ICI 的疗法。

研究人员发现，虽然 PDAC 整体突变负荷低，但仍含有足够数量新抗原，可以通过定制 肿瘤新抗原组合，使用 mRNA 肿瘤疫苗以激活免疫反应。一项由纪念斯隆凯特琳癌症中心 （MSKCC）研究者发起的单中心 I 期临床试验，纳入 16 PDAC 患者接受研究性治疗性癌 症疫苗 BNT122,联用阿替利珠单抗与 mFOLFIRINOX 化疗方案。

该实验中所有患者都接种了个性化设计的，包含至少 7 种，至多 20 种肿瘤新抗原的 个性化疫苗。在 18 个月随访时，50%患者（n=8）对至少一种肿瘤新抗原产生响应。MSKCC 随 后对全部患者进行了持续随访，并在 2025 年 3 月份将中位随访时间 3.2 年的跟踪数据分析 发表于 nature 上。研究发现，对疫苗的响应与长期获益有关。在对疫苗产生反应的 8 患 者中，有 6 在随访期间没有看到癌症复发，而无响应患者中复发 7 人。在产生反应的 8 患者中，有 4 人仅对个性化疫苗中的一种抗原产生响应，但即使单抗原的响应仍可转换为 临床获益。

BNT122 激活的 T 细胞可以实现长期记忆，并长期维持效应功能。在患者样本分析中同 时发现，在疫苗响应人群中，给药后长达 3 年内仍可检测到超过 80%的疫苗诱导的新抗原特 异性 T 细胞。与无反应者相比，这些患者的中位无复发生存期延长。疫苗诱导的 T 细胞克隆 预估中位寿命为 7.7 年，其中约 20%的克隆具有数十年的寿命，甚至比宿主活得更久。这一 趋势可能转化为潜在的复发预防获益。此外，患者是否对 PD-L1 抗体产生反应与 RFS 无关， 证明肿瘤疫苗是联合疗法中的关键角色，而阿替利珠单抗仅起辅助角色。

3.Lipo-MERIT 研究：BNT111 联用 PD-1 单抗治疗复发晚期黑色素瘤，在晚期高风险疾病、 ICI 经治人群中取得疗效。

BNT111 是基于 BioNTech 的 FixVac 平台设计的一款通用 mRNA 肿瘤疫苗，该疫苗编 码四种常见的黑色素瘤相关抗原（TAA），包括 NY-ESO-1、MAGE-A3、酪氨酸酶和 TPTE。LipoMERIT 研究是一项剂量递增的 I 期临床试验，纳入了在四种 TAA 中至少表达其中一个的 IIIb-IV 期黑色素瘤患者，并且在入组患者中， 98% 的患者既往接受过至少一种 ICIs 治 疗。患者将接受 8 剂疫苗接种，同时部分联用 PD-1 单抗。研究设计旨在评估 BNT111 单药 及联合 PD-1 单抗的安全性和疗效。

研究结果显示，BNT111 联合 PD-1 单抗能够显著增强 PD-1 经治人群中的免疫反应。 在接受肿瘤疫苗接种的患者中，75%以上的患者对至少一种抗原发生免疫反应，且体外分析 发现疫苗诱导的免疫反应以 CD8+ T 细胞为主。联合治疗将患者对 TAA 的免疫响应率从 64% 提升至 92%，增强了单药的免疫反应。联合疗法的获益可能与缓解率提升有关，在联合用药 组（FixVac+aPD1）中,17 例患者中有 6 例 PR，ORR 47%；而单药组中这一比例为 16%。

通过联合 PD-1 单抗，BNT111 不仅能够增强免疫反应，还能提高患者的生存获益。 因此 BioNTech 将联合疗法推进 II 期，并于 2024 年 7 月宣布该 II 期临床试验达到了主要 疗效结果指标，表明在该适应症和治疗环境中，与历史对照相比，BNT111 联合西米普利单 抗治疗的患者的 ORR 具有统计学意义改善，研究中单药治疗组的 ORR 与抗 PD-（L）1 或 抗 CTLA-4 治疗的历史对照一致。 ICIs + mRNA 联用：重塑肿瘤免疫治疗格局。ICIs（免疫检查点抑制剂）与 mRNA 肿 瘤疫苗的联合应用，正在展现出对现有肿瘤治疗方法的显著增益。这种联合疗法在多种癌症 类型（包括 PDAC 等冷肿瘤）中表现出提升响应率、延长无复发生存期（RFS）的能力，实 现长期免疫记忆，且不受患者 PD-L1 表达水平的影响。因此，ICIs + mRNA 联用有望成为 下一代肿瘤免疫疗法的核心框架，具备改写多个癌种标准治疗范式的潜力。 正是由于认识到这种趋势，中外明星 biotech 企业均积极开展下一代 ICIs 与 mRNA 联 用探索。 作为 mRNA 疗法龙头，BioNTech 除了积极推进自身肿瘤疫苗管线的开发外，还积极拥 抱中国创新药资产，通过收购普米斯获得 PD-L1xVEGF 双抗，以及引入了映恩生物与宜联生物的多款 ADC 管线。这一系列战略布局，构建起“mRNA+下一代 ICIs+ADC”的治疗矩阵，提供 探索进一步联合用药的可能性。 无独有偶，康方生物于 2025 年 4 月 6 日在 Clinicaltrials.gov 注册了一项 IIT 临床 试验，计划入组 60 例可手术胰腺癌患者，研究个性化 mRNA 疫苗 AK154 单药或联合 PD1/CTLA-4 双抗、PD-1/VEGF 双抗以及 mFOLFIRINOX 化疗辅助治疗 PDAC 的疗效。该试验沿用 BNT122 在 PDAC 辅助疗法的实验设计，但将 PD-1 单抗升级为双抗，彰显出免疫双抗龙头企 业对下一代 ICIs+mRNA 联用策略的看好和战略布局。

mRNA 肿瘤疫苗安全性优异,不会给接受联合疗法的患者带来新增严重不良反应。例如 在 BNT122 联用或不联用阿替利珠单抗治疗晚期实体瘤的 Ib 期试验中，单药组中 10%患者出 现 3 级不良事件，未观察到 4 级和 5 级 TRAE。联合用药组中，19.1%患者出现 3 级以上 TRAEs， 免疫介导的 AE 的严重程度、频率和临床性质与阿替利珠单药治疗经验基本一致。 良好的安全性使得 mRNA 肿瘤疫苗有机会具备探索更多疗法联用可能。目前势头正盛 的 IO+ADC，IO+化疗，CAR-T、TCE 等肿瘤免疫单药疗法，在原理上都可与 mRNA 肿瘤疫苗进 行联用，提高肿瘤免疫的活性和靶向性。同时，mRNA 肿瘤疫苗并不会给患者带来新增的、 mRNA 疫苗相关的不良反应，因此有理由相信未来会开展大量联用探索，并为肿瘤患者提供 更多治疗选择。