基因各领域应用情况如何？

多年生作物也是我国近年的育种突破。

1.生育健康：孕前、产前、新生儿筛查及罕见病诊疗

近年，全球人口呈现老龄化，我国群体生育观念转变为少生优育 [1]，人口结构面临较 大挑战，同时由于高龄生育以及遗传因素、环境压力、病毒感染、自身免疫性疾病等因素， 总体上全球出生缺陷率增加（出生缺陷是导致死胎、胚胎流产、婴幼儿先天畸形和死亡的 主要原因）[2]。我国预计在 2035 年前后进入重度老龄化阶段，2022 年起人口首次出现负 增长（-0.60‰），2023 年出生人口继续降低 54 万人至 902 万人，负增长率拉大到 -1.48‰。 提高生育健康，降低出生缺陷是当下重大的研究及应用课题。

广义的生育健康包括育龄人群健康管理、生殖健康和新生儿筛查及照护等。基因技术 贯穿生育健康全周期管理，通过孕前 / 产前携带者筛查、无创产前 DNA 检测（NIPT）、 胚胎植入前遗传学检测（例如 PGT）、新生儿筛查、基因治疗（后续章节单独阐述）等应用， 深度参与及优化综合防治出生缺陷体系，赋能积极生育支持，促进生育健康，具有重要且 长远的战略价值。无创产前 DNA 检测（NIPT）、胚胎植入前遗传学检测已获得临床准入 并成熟应用于生殖、妇幼及儿科等体系，新生儿基因筛查及携带者筛查等技术正逐渐被临 床采纳，对于妊娠期孕妇健康管理、早产流产风险评估等场景存在更多的潜在应用价值。

伴随越来越多的生育健康基因检测产品上市，以及社会和民众对生育健康全周期管理 的重视，基因技术应用生育健康的产业近年得到一定的发展，以两家企业的业绩说明如下。 国外企业以 Myriad Genetics（MYGN.US）为例，2023 年营收 7.53 亿美元，同比增长 11%； 其中生育业务营收 1.51 亿美元，同比增长 30%。Myriad Genetics 开启多轮收购来完善产品 组合，于 2016、2018、2024 年分别收购 Counsyl（生殖检测业务，3.75 亿美元）、AssureX Health（神经疾病用药指导，4.10 亿美元）和 IPG（肿瘤液体活检业务）。将无创产前筛 查与携带者筛查相结合 First GeneTM 推迟到 2024 年下半年或 2025 年。

国内企业以华大基因为例，2023 年营收 43.50 亿元，归母净利润 9290.04 万元。其 中生育健康业务作为核心业务之一，营收 11.78 亿元，同比增长 5.55%。其中 NIPT 保持 平稳，携带者筛查检测和新生儿遗传病基因筛查业务营收有较大增长（分别是 42.45%， 45.52%）。 在生殖健康的临床服务及产业进程中，需要尤其重视生命伦理以及人类遗传资源管理。 其中，生命伦理主要考虑受检者的知情同意和信息保密（数据及病史等）；人类遗传管理 主要考虑样本物料及遗传信息的出入境合规性等。

2.肿瘤防治：早筛、伴随诊断和复发监测

全球正快速进入老龄化社会。根据世界卫生组织（WHO）2022 年数据 [1]，60 岁以上 人口的数量和比例逐年增加（2019 年超 10 亿，2030 年预计 13 亿，2050 年预计达到 21 亿人， 占比 21.4%）。我国在 1999 年迈入老龄化社会 [1]（参照 WHO 的标准即 60 岁以上人口比 例超 10%，OECD 新标准以 65 岁超 7%），2023 年迈入中度老龄社会。人口老龄化比例增 加最大的是低收入和中等收入国家（2050 年将吸纳 80% 的老年人），这带来医疗健康的 重大挑战。

从癌症发生的分子机制层面，老龄化累积基因突变从而加速癌症（癌症约等于恶性肿 瘤，以下等同称呼）的发生。尽管肿瘤发生呈现低龄化趋势，但癌症主要发生在高龄人群。 WHO 旗下的国际癌症研究机构（IARC） 2024 年预计 [2]，约 1/5 的人在一生中会患上 癌症，2022 年预估有 2000 万癌症新发病例和 970 万死亡病例，癌症 5 年生存人数约为 5350 万。在 36 种常见癌症中，最高发癌症是肺癌、乳腺癌和结直肠癌。根据我国国家癌 症中心 2024 年统计 [3]，2022 年我国新发癌症病例 482.47 万，发病率从 35-39 岁年龄组开 始显著增加，在 80-84 岁达到峰值，平均每年增加 1.4%；2022 年癌症死亡病例 257.42 万， 全癌种死亡率在 40-44 岁后显著增加。

随着癌症防治的战略高度、公众意识和精准医疗技术的提升，我国恶性肿瘤的 5 年总体生存率从 2015 年的 40.5% 上升到 2022 年的 43.7%，但与发达国家存在约 25 个百分点 的差距。 癌症的本质是基因异常疾病，由不受控制的细胞增殖引起。目前癌症治疗以手术（外 科切除）、放疗（放射治疗）、化疗（化学药物治疗）为主，还包括免疫治疗等新兴治疗 手段。由于癌症细胞具备免疫逃逸、易转移（不具有传染性）等特点，使得病程的预后差， 通过分子分型和早诊早治可以改善。

由于部分癌种的组织取样困难且在早期难以发现潜在的癌症，使得病理诊断相对受限。 随着基因技术逐渐成熟，肿瘤分子分型通过对肿瘤驱动基因变异的检测和特征谱的解析， 在临床上可以对肿瘤进行精准的分子分型并挖掘特异关键指标进行预后评价监测。分子分 型也推动肿瘤分类由组织形态学向分子特征转变，即一种肿瘤可能有多种亚型并携带不同 的突变基因，不同的肿瘤可能携带相同的突变基因，对应在抗肿瘤药物临床试验设计上的 篮式试验与伞式试验。同时分子分型也可以发现早期的癌症。 肿瘤与基因多种变异相关，包括：DNA 突变、扩增、RNA 融合、甲基化、TMB（肿 瘤突变负荷）、MRD（微小 / 可测量 / 分子残留病灶）、MSI（微卫星不稳定性），在不 同的病程阶段具有迥异的特征。基因变异可以被免疫组化（IHC）、荧光原位杂交（FISH）、 PCR、NGS 等技术检测到，为临床诊疗提供分子依据。

概况来说，肿瘤基因检测主要用于肿瘤早筛、肿瘤伴随诊断及预后监测等。肿瘤基因 标志物从基因突变发展到 TMB、MSI、甲基化等多种类型，从单癌种到泛癌的基因标志物， 从肉眼可见病灶的诊断到 MRD 检测。其中，肿瘤用药及预后监测是临床上较为成熟的应用。 目前，美国 FDA 已批准超过 80 种针对肿瘤基因突变、覆盖 30 多种癌症类型的靶向治疗 药物和免疫治疗药物，且规定靶向药物免疫药物与伴随诊断试剂同步上市。我国国家药品 监督管理局（NMPA）已批准超过 18 种与肿瘤诊疗相关的基于 NGS 的体外诊断（IVD）试 剂，在 LDTs（实验室自建检测，laboratory-developed tests）试点（北京、上海、广州）中 也广泛用到临床基因检测。

在基础研究方面，2006 年，美国国立卫生研究院（NIH）旗下的国家癌症研究所和 国家人类基因组研究所发起了癌症基因组图谱计划（The Cancer Genome Atlas，TCGA）， 作为国际肿瘤基因组协作组研究计划的最大组成部分，计划绘制一个全面的、多维的、 针对多种癌症基因组的图谱，包括基因组、转录组、表观组学测序以及整合分析，并 将多组学数据与临床和影像数据相关联；2012 年，TCGA 提出泛癌症计划（Pan-Cancer Initiative）；2018 年，泛癌症计划发布了 11,000 多例肿瘤患者所患有的 33 种最普遍的癌 症类型的泛癌症图谱。2019 年，国家人类遗传资源中心组织《中国肿瘤基因图谱计划》 （“CGAC”）并启动肺癌、乳腺癌、胃癌等项目；2023 年，北京市希思科临床肿瘤学研 究基金会（CSCO）发起“中国癌症基因组图谱”项目（“CCGA”）。 在临床应用方面，肿瘤基因检测从单基因到多基因，从单癌种到多癌种到泛癌种，从 小 panel 到大 panel、从突变、融合到 TMB 等多类型标记物，从伴随诊断、早筛到预后的 肿瘤全周期管理。在 PCR 等技术持续成熟应用临床的同时，针对 NGS 的肿瘤基因检测审 批在 2017 年前后加速。NMPA 在 2019 年前后批准十余个靶向 NSCLC 的小 panl，2023 年 批准首个原研伴随诊断、免疫治疗伴随诊断以及首个 NGS 大 Panel。

在产业方面，肿瘤基因检测产品开发周期长，且作为创新技术转化赛道尚未实现盈利； 受监管环境以及资本市场低迷等因素的影响，目前国内外肿瘤基因检测企业处于瓶颈期。 同时，基于当前的老龄化、靶向药开发以及肿瘤早筛等需求，肿瘤基因检测赛道存在极大 未被开发的市场潜力。目前国内上市的针对肺癌的四个驱动基因的靶向药物均被纳入医保。根据 NMPA 的最新规定，靶向药使用之前均需进行基因检测。

中山大学孙逸仙纪念医院 2022 年在 Nature Communications 上发布 1 万例中国患者泛实体肿瘤体细胞突变情况（包含 25 个癌种和 100 多个肿瘤亚型），发现 64% 的中国癌症患者具有临床上可用药的潜在基 因突变（PMID: 35871175）；2022 年 CSCO 肿瘤生物标志物委员会发起的“中国肿瘤 NGS 大型应用调研”中，根据 30 个省市 2053 个有效样本的调研发现 NGS 检贯穿肿瘤患者诊 疗全程，达到 71.3% 的比例。 肿 瘤 基 因 检 测 赛 道 国 外 代 表 企 业 包 括 Exact Sciences、Guardant Health、Myriad、 Grail、Natera 等，国内代表企业包括艾德生物、燃石医学、世和基因、鹍远生物、吉因加、 泛生子、华大基因、锐翌生物等。艾德生物作为率先实现盈利的肿瘤分子检测企业，2023 年营收 10.44 亿元（同比增长 24%），扣非净利润 2.39 亿元（同比增长 52%）。作为基 因检测头部机构的华大基因，2023 年度肿瘤与慢病防控业务营收 5.25 亿元（同比增长 30%）。作为专注 NGS 肿瘤基因检测首家上市机构，燃石医学在 2023 年的重大亏损基础 上实现较大跨越，2024 年第一季度实现 Non-GAAP 毛利扣除相关费用后的单季度扭亏为盈。 作为海外龙头肿瘤基因企业 Exact Sciences 在 2023 年总营收 25 亿美元（增长 20%），其 中筛查收入为 18.65 亿美元，精准肿瘤检测收入为 6.29 亿美元，官方预计 2024 年营收约 为 28.1-28.5 亿美元（增长 13%）

3.生物医药：细胞和基因治疗

细胞和基因治疗的主要应用领域是严重的遗传病 / 罕见病以及复发性、难治性的肿瘤。 其中，基因治疗主要应用遗传病 / 罕见病，在我国，临床试验中的基因治疗适应症主 要包括输血依赖性 β 地中海贫血、脊髓性肌萎缩症、镰状细胞病、血友病、杜氏肌营养不良、 先天性黑矇眼科疾病等。 以输血依赖性 β 地中海贫血为例，传统治疗方案需要定期输血、长周期的治疗费用 昂贵且容易产生副反应。基因治疗的原理是，基于珠蛋白链合成缺失造成溶血性贫血的原 理，首先从病人的外周血中提取造血干细胞，然后利用病毒载体将正常的珠蛋白基因导入 其中，使细胞恢复正常，再将改造后的造血干细胞回输给病人。

细胞治疗目前主要应用难治性、复发性血液肿瘤，代表疗法之一嵌合抗原受体 T 细胞 疗法 （CAR-T），原理是向免疫 T 细胞导入修饰或改变的基因，使 T 细胞表达“定位导 航装置”——肿瘤嵌合抗原受体（CAR），产生识别特定肿瘤细胞的能力，并结合 T 细胞 自身的免疫效应来共同作用于肿瘤细胞。此外值得关注的是，首款治疗实体瘤的 TCR-T 细胞疗法 Afamitresgene autoleucel 有望在 2024 年获批，用于治疗滑膜肉瘤和粘液样 / 圆细 胞脂肪肉瘤。 在 CGT 临床实验方面，根据国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）发布的《中 国新药注册临床试验进展年度报告（2023 年）》，2023 年共登记 81 项 CGT 临床试验， 较 2022 年增长 76%，以国内临床试验为主（76 项，94%），适应症以抗肿瘤药物为主（42 项， 52%），试验分期以 I 期临床试验为主（33 项，41%），III 期临床试验占比仅为 5%（4/81）， 罕见病临床试验数量逐年增加（同比增长 43%）。根据 CDE 官网，基因治疗临床试验默 示许可的包括诺华开展的 SMA 基因治疗，强生开展的 RPGR 致病性变异相关 X 连锁型视 网膜色素变性的基因治疗等临床试验。

在已批准上市的 CGT 产品方面。我国至今共批准了 7 种细胞和基因治疗产品上市， 主要是针对多发性骨髓瘤、B 细胞急性淋巴细胞白血病等血液瘤的 CAR-T 疗法。基因治 疗方面于 2004 年在全球率先探索批准了首批基因治疗产品，分别是基于腺病毒载体和溶 瘤病毒的基因治疗，均针对于晚期鼻咽癌。 截至 2024 年 4 月 26 日，FDA 共批准了 37 种细胞和基因治疗。在细胞治疗产品中， 除了细胞制品和脐带血干细胞疗法，90% 是针对淋巴瘤和骨髓瘤的 CAR-T；在基因治 疗产品中，基于慢病毒载体和 AAV 病毒载体的基因疗法各占 1/3。值得关注的是，首个 CRISPR 基因编辑疗法在 2023 年获得 FDA 批准上市。

我国在 CGT 领域的监管起步较早，2020 年至今加速优化监管框架。2003 年，原国家 食品药品监督管理局（SFDA）发布《人体细胞治疗研究和制剂质量控制技术指导原则》； 2004 年世界上首个基因治疗药物重组人 p53 腺病毒注射液“今又生”获得 SFDA 的批准上 市。2020 年开始，NMPA 逐步发布非临床研究与评价、临床试验技术指导、产品临床药理 学研究等方面的指导原则，特别专门发布免疫细胞治疗、基因修饰细胞治疗、人源性干细 胞及其衍生细胞治疗、重组腺相关病毒载体类体内基因治疗等技术以及罕见病、血友病等 应用领域的指导文件。2024 年 6 月，国家药监局评审中心（CDE）在《中国食品药品监管》 期刊上发文，探索我国先进治疗药品的范围和分类，细胞和基因治疗产品有望划入先进治 疗药品行列。

4.未来农业：农业生物育种

育种领域经历了三次“绿色革命”。分别是矮秆基因的发掘与培育方面、杂交育种和 现代分子育种，和生物育种息息相关。

其中，我国水稻育种技术处于全世界领先水平，包括矮化育种、三系杂交水稻、两系 杂交水稻等技术和品种推动了水稻产量的提高。此外，基因编辑在我国近年获得较大技术 突破及品种认定。2023 年，高油酸大豆作为首个植物获得农业农村部的农业基因编辑安 全证书；2024 年，玉米和小麦作为主粮首次获得植物基因编辑安全证书。其中，对于基 因编辑的矮杆玉米，株高降低约 25%，穗位可降低约 40%，茎秆更粗壮，抗风能力增强， 更耐密植，最高可实现增产 10%。

多年生作物也是我国近年的育种突破。云南大学胡凤益教授团队通过非洲长雄野生稻 与亚洲栽培稻跨种远缘杂交，培育具有多年生性状的“多年生稻 23”于 2018 年通过品种 审定，成为全球第一个商业化生产应用的多年生作物品种，一年两季亩产量超过 1000 公斤。 通过“一次栽种，多次收割”，每年每亩能固定二氧化碳 20 公斤，在华大智造、华大万 物的技术支持下，在广东、云南、贵州等多个地区进行推广。四川农业大学玉米研究所唐 祈林团队，通过对玉米、多年生大刍草和摩擦禾 3 个物种的基因组聚合，选育出来多年生 玉米饲用品种，部分品种通过了国家审定，在西南山地已经种植超过 10 万亩。 我国的生物育种经历了三个阶段，从 1980 年前后的杂交育种和分子标记的产业化， 2009 年转基因作物获批到 2022 年农业基因编辑品种审定。2022 年，农业农村部办公厅印 发《关于扶持国家种业阵型企业发展的通知》，从全国 3 万余家种业企业中遴选出 270 家 阵型企业，包括 69 家国家农作物种业阵型企业，86 家国家畜禽种业阵型企业和 121 家企 业为国家水产种业阵型企业。2022 年，农作物种业企业研发总投入达 65 亿元，比 2020 年提高 17%，219 个品种通过国家审定；畜禽种业阵型企业自主研发资金超 23 亿元。 未来 5-10 年，我国生物育种产业化将进入快车道。特别是全基因组选择技术的深入 应用，基因编辑的品种认定，以及商业化育种体系的完善。

在欧美，主要国家保守支持生物育种。2017 年，美国农业部农业研究服务署发布了 国家计划《植物遗传资源、基因组学和遗传改良行动计划 2018-2022》，核心任务是通过 生物技术来帮助美国农业转型，包括作物遗传改良（特定性状基因鉴定及分子标记等）、 遗传资源和信息管理以及作为与环境及微生物的互作机制研究，并于 2020 年建立了 6 个 物种的育种计划（蓝莓、鲜食葡萄、红薯、苜蓿、虹鳟鱼和北美大西洋鲑鱼）；2021 年， 欧盟委员会发布了关于新兴生物技术的研究报告，以实现欧洲绿色协议“从农场到餐桌”； 2023 年 3 月，英国通过了新的“基因技术（精准育种）法案”，正式开启了基因编辑技 术的商业化育种应用大门。