基因行业前沿方向与趋势有哪些？

我来简单介绍一下基因行业前沿方向与趋势。

1.前沿方向

空间组学

空间组学从空间转录组（Spatial Transcriptomics）起步，本质是加上空间位置条形码 并实现近似单细胞分辨率；加上时间序列取样，发展到时空组学，实现高分辨率多维分子 图谱。2020 年以来，空间组学在学术及产业方面快速发展，是 2022~2023 年基因行业的热点。

空间组学起源于 2016 年，瑞典皇家理工学院 Joakim Lundeberg 设计了表面上覆盖着 带有条形码寡核苷酸的载玻片，将组织切片的位置信息保留，然后再对组织中 RNA 测序， 实现空间位置的基因表达谱 [1]，基于此技术创建了 Spatial Transcriptomics 公司。2018 年底 10x Genomics 收购 Spatial Transcriptomics 并发布 10x Genomics Visium 平台，带动了空间组 学产业发展。

学术上，2020 年，耶鲁大学樊荣团队（杨明玉等）发布 DBiT-seq[2]（10μm 分辨率）， 实现平均每个数据点 2068 个基因以及 22 种蛋白质的测序检测。2021 年，哈佛大学以及 Broad 研究所开发出 slide-DNA-seq 技术（~10μm）[3]，对聚苯乙烯珠子添加空间位置的条 形码，每个珠子可以检测到的 DNA 序列达 165-421 个。2022 年，华盛顿大学古良才团队 发布 Pixel-seq 技术（~1μm）[4]。

产业界上，10x Genomics Visium 平台发表百余篇论文，应用于人类心脏发育、肝脏肿瘤、 新冠病人器官病变的分子机理。2020-2021 年 Illumina 的 Seq-Scope 技术（0.5μm）[5] 和华 大智造的 Stereo-seq（500 nm）[6] 在Cell 发布；2022 年，深圳华大生命科学研究院与 16 个 国家 80 多位科学家成立时空组学联盟（STOC），在国家基因库平台发布 STOC Database。

代表企业 Akoya 在 2022 年营收 7490 万美元（同比 +36%），与 ACD Bio 合作将蛋白 与 RNA 结合，与 Agilent 合作 mIHC 技术的临床转化；NanoString 的 2022 年营收 1.17 亿美 元（同比 -7%），与 Visionpharm 合作将 AI 算法对 HE 切片图像数据分析；此外华人科学家庄小威参与创建的 Vizgen 完成 C 轮融资 8520 万美元；国内代表性机构包括墨卓生物、 伯豪生物、万乘基因、百迈客等（更多内容请参考基因慧筹备发布的《单细胞和空间组学蓝皮书》）。

蛋白质组

“蛋白质组”是由澳大利亚 Marc Wilkins 于 1994 年在意大利的一个研讨会上提出 的 [1]。与基因组不同的是，蛋白质组随着环境、时间较为敏感地变化，更复杂，但更接近 表型端。 蛋白质组以高通量为特点，基于微阵列、质谱等技术研究。此基因蓝皮书讨论的蛋白 质组学，一是已实现用 NGS 技术来表征蛋白质组，二是基因组与蛋白质组必然融合。目 前，蛋白质组学偏科研服务，基因慧预测，2023 年蛋白质组学市场规模约为 150 亿美元， 复合增长率超过 40%。

Olink 公司是基因组与蛋白质组学融合的佼佼者。Olink 基于特有的超多重免疫分析技 术 PEA，通过带有独特寡核苷酸标签的一对抗体与溶液中的目标蛋白结合来实现基于亲和 力的蛋白质组测量，PEAP 可基于 qPCR（低通量） 或 NGS（高通量）读取。2021 年剑桥 大学团队基于 Olink PEA 技术创建了基于 1859 个连接的“基因 - 蛋白质 - 疾病”图谱 [2]。 Somalogic 公司现有 21 个 LDT 检测产品，覆盖免疫、肿瘤、神经等常见疾病领域，提 供临床前服务。

Quanterix 基于荧光免疫专利 Simoa Bead 发布 HD-X 系统，在新冠期间获 得 FDA 的 EUA 授权进入市场，基于数字化纳米流体抗体沉积技术发布 SR-X 系统，据官 方消息灵敏度比传统免疫分析高出 1000 倍，可同时检测最多 10 种标志物且兼容 100 项检 测分析。此外可以关注推出基于荧光成像的空间蛋白质组学技术的 Akoya 公司（CODEX、 Phenoptics 平台）。

蛋白质组学的商业化进程较快，Olink 2022 年营收 1.398 亿元（同比 +47%），试剂盒 占比 40%；Somalogic 2022 年营收 9766 万美元（同比 +20%）；2022 年 1 月 Illumina 宣布 与 SomaLogic 达成协议共同开发多重高通量蛋白质组学分析方法，预计 2024 年推出。

未来，蛋白质组学的 IVD 报证以及与基因组的融合是开发重点；市场发展可关注药企 合作成果。国内在蛋白质组学的主要资源投入在大型队列，亟需开发底层技术、自主专利 产品和试剂盒，特别是高通量蛋白质组学分析。代表产业机构包括苏州宇测、苏州彩科等。

3.DNA 存储

由于目前的数据存储媒介无法完全匹配大数据生产的能力及存储需求，以 DNA 合成 和测序技术（对应信息系统的输入和输出）为基础，DNA 存储由此产生。DNA 存储的本 质是将 DNA 的四种碱基（A、G、C、T）来映射 0 和 1，通过信息编码来进行存储。这是 一个数字信号到化学信号的过程，通常包括编码、合成、保存、获取、测序、解码等步骤。

DNA 存储最早可追溯到 20 世纪 60 年代，控制论的创始人诺伯特维纳 (Norbert Wiener) 和科学家米哈伊尔内曼 (Mikhail Neiman) 几乎同时独立提出利用 DNA 可以存储数据的概念。 2012 年，哈佛大学医学院的 George Church 团队开发了一种利用新一代 DNA 合成和测序技 术的新 DNA 存储编码方案，可以用来编码任意数字信息。这项研究将一本包含 53426 个 单词、11 个 JPG 图像和 1 个 Java 程序的书顺利存进了 DNA 中，成果发表在Science[2]，催 化了 DNA 存储的产业化，在 2021-2022 达到第一个产业高潮。

2021 年，微软联合 Catalog、Illumina、Quantum、Twist 和西部数据等机构发起成立 DNA 存储联盟，如今发展了包括戴尔、IBM、联想、DNA Script、IMEC、Molecular Assemblies、 SIM、Lab2ISC 在内的 38 家成员；2022 年，由深圳华大生命科学研究院、华大智造、深圳 国家基因库共同发起，基因慧策划，联合生工生物、联川生物、擎科生物、腾讯医疗健康等共同发布国内首部《DNA 存储蓝皮书》。

技术层面，DNA 存储的技术核心是编码算法、测序及合成。国内编码算法的代表是 中科院深圳先进技术研究院戴俊彪团队开发的“悟空编码”，以及其发布的在线编解码软 件“阿童木（ATOM1.0）”，由此孵化出中科碳元公司，2021 年获得数千万元天使轮融资。 测序技术的发展为 DNA 存储的可行性创造了基础，未来需要解决其中的碱基突变、序列 丢失以及 PCR 扩增偏好的“信息失真”问题。DNA 合成方面，芯片合成实现高通量生产， 微软和华盛顿大学联合研发实现合成密度达到 2500 万 / 平方厘米，华大落地常州搭建合 成生物学大平台，产出将可达到每台机器 10 亿碱基 / 年。酶促合成是未来重点方向之一， 还需要进一步研发，提高通量，并通过增加聚合物的长度来提高数据密度。

应用层面，DNA 存储应用于大数据存储，新型数据加密、分子追踪系统、基于 DNA 计算的分子诊断。目前 DNA 存储主要适用于冷数据的长期归档，能有效实现数据中心绿 色低碳。 DNA 存储的优点是密度高（1019 比特 / 立方厘米，约是闪存的 1000 倍）、保存年限 长（大于 100 年）且耗电量极低；不足在于读写成本高，速率慢。一方面，测序成本需要 持续降低，同时需要大幅降低 DNA 合成的成本；另一方面需要大幅提高读写速度（至少 是现在的 100 倍以上）。目前 DNA 存储企业处于基础设施优化和系统研发的早期阶段。 随着 DNA 合成新技术持续进步，测序走向 Pb 级规模，在数据存储需求的驱动下，基因慧 预测还需约 10 年，DNA 存储将实现真正的产业化。

4.合成生物

为响应“双碳”、能源安全等重大课题，合成生物是战略性新兴产业之一；市场层面， 合成生物是生物技术在工业等领域可拓展至万亿级规模的前景；对于地区政府招商，合成 生物的研发技术壁垒及规模化生产工厂是产业亮点；目前合成生物处于市场化初级阶段， 资本市场逐渐回归理性，重点关注产品转化。

我们在基因蓝皮书讨论合成生物，是因为基因慧认为基因合成隶属于新一代合成生物 的四大关键要素：高通量、自动化、智能化和基因合成，并初步提出和分析几个关键问题。 （限于篇幅，这里不能一一赘述各方面；更多详情，请见基因慧筹备发布的《合成生物蓝皮书》）。

合成生物学，是用于有目的地规模化改造、设计或重新合成生物体的部分或全部，使 之行使对大众有利的、更高效的或自然界不存在的功能。本质分为两个阶段：（1）智能化：通过标准化和模块化，实现高通量、自动化生产，结合人工智能提高效率；（2）数字化： 在基因（组）合成基础上，按需设计生物大分子、基因线路和代谢通路甚至生物体，真正 实现生命的数字化设计和重新合成。

合成生物学目前最大的应用是基于菌株改造来改造终端产品，例如用于农业的生物固 氮、防虫害及蛋白饲料，代表公司包括 Pivot Bio、Green Light、Ag Biome 等。除了农业， 合成生物也应用于医药和健康领域，这方面国外企业探索较多。国内公司更多从化工原料 切入，应用可降解材料、益生菌、化妆品与医美原材料等，例如华熙、蓝晶微生物、华恒 生物、凯赛等，关键要素是终端选品，Zymergen 被并购以及 Amyris 即将可能被并购的结 局提示市场，需加大对产品应用的重视，通过产研协作，聚焦高附加值、可持续应用的战 略产品。

总体上，合成生物学产业化时间不长。从 2003 年加州大学伯克利分校科学家 Jay Keasling 创立 Amyris 开始，我国从 2009 年左右萌芽，2017 年成立中国科学院深圳先进技 术研究院合成生物学研究所（后成立深圳合成生物学创新研究院），2023 年“合成生物 研究重大科技基础设施”正式入驻深圳光明新区。我国在合成生物方面供应链相对完备， 资源高度聚集，伴随高通量基因合成及基因组合成成熟、自动化及智能化实验室和知识产 权保护的建设，未来 5 年将迎来广阔前景。

5.工程生物及生物智能

工程生物是一个崭新的概念和领域，在此简要提及，旨在吸引相关专业人士关注、重 视和协作，展望未来 10~20 年的工程生物，迎接比人工智能更具有应用价值和技术壁垒的 生物智能。

生物工程将生物作为工程技术工具，工程生物是将工程思想作为生物改造和创造的工 具；国内目前在工程生物方面主要聚焦合成生物，以及将“BT”与“IT”技术融合； 基因慧认为除此之外，可引入控制论、系统生物学的思想以及数字化生命健康的技术，将 工程生物服务于人类生命健康、合成生物、太空环境生存以及生物多样性等等。工程生物 的愿景是通过学习生物系统、通路、基因组及调控原件，构建合规的“人造生命”；同时 通过工程技术赋能生物的更高智能，包括但不限于植入式生物传感器、DNA 计算机、脑 机接口、数字生命建模等，使得人类优化自身及环境，同时创造符合生物特点的智能体， 与自然及社会更和谐共存。

2.发展趋势

通过采访数十位政产学研用的专家、市场调研以及数据分析，基因慧总结出 2023- 2024 年基因行业发展的十大趋势如下：

（1）基于三代测序单细胞，突破单细胞水平检测的检测范围限制。 代表成果：2022 年汤富酬教授实现对可及性染色质的单细胞检测以及 Mb 级连续性的 人类基因组从头组装；墨卓生物完成近亿元 A+ 轮融资，推进高通量微生物单细胞基因组 学平台建设。

（2）空间组学方面，RNA 与蛋白联合研究重大成果，国产化设备面世 。可以期待 Akoya 与 ACD Bio、Agilent 合作将基因与蛋白结合将诞生重大成果，应用于 临床前研究；除了万乘基因、百迈客发布空间组学平台外，将有更多国产化设备面世。

（3）微生物组学新一轮的研究和产业化潮流。 除了传染病诊断，微生物组学对于肠道疾病治疗、护肤及健康管理等方面的应用并未 充分挖掘，核心是 2018 年前后监管的不确定以及技术的不成熟；2022 年，FDA 批准的首 个微生物组菌群移植疗法以及单细胞微生物组学技术将带来新一轮的研究和产业化潮流。

（4） CRISPR 快速诊断 。基于 CRISPR 技术的新型分子 POCT 诊断试剂，检测速度更快，全自动检测，不仅能 检测生物标志物的存在，且可以检测含量。代表技术及机构包括：CrisprZyme 技术、为真 生物、众测生物等。

（5）首个基于 CRISPR 基因编辑的基因疗法或将获批。 Vertex 和 CRISPR Therapeutics 公司在 2023 年 4 月宣布已完成向 FDA 提交其共同开发 CRISPR 基因编辑疗法 exagamglogene autotemcel（exa-cel）的滚动生物制品许可申请（BLA）， 用于治疗镰刀状细胞贫血病（SCD）和输血依赖性 β 地中海贫血（TDT）患者。

（6）肿瘤早筛产品获批时间或将推迟，大 Panel 及甲基化产品将补位临床应用。 基于前瞻性大规模队列的要求以及多癌种的市场导向，肿瘤早筛产品获批时间可能不及预期或将推迟；同时肿瘤基因大 Panel 及甲基化加速准入，补位临床应用。

（7）NIPT Plus、携带者筛查等产品的准入。 在 NIPT 检测 13、18、21 号三条染色体数目异常的适应症的基础上，NIPT Plus 将拓 展至微缺失、微重复甚至更多突变范围及类型导致的单基因病。2023-2024 年很大概率获批。

（8） IT、互联网等跨界机构的自研或共同开发的基因相关产品或将面世。

（9）tNGS 入院。

（10）并购升温，资本趋保守，侧重上游制造及营收增长赛道 。