和黄医药核心品种商业化进展如何？

肿瘤/免疫业务板块公司拥有三款商业化产品以及两款即将商业化产品。

1.呋喹替尼：小分子药物出海进度领先

自主研发小分子，率先实现全球商业化。呋喹替尼是一种选择性的口服 VEGFR-1/2/3 抑 制剂，在中国和美国均已获批上市。国内于 2018 年 9 月获批，用于治疗三线结直肠癌 （mCRC）患者，并于 2020 年起纳入国家医保目录乙类。2024 年 12 月新增适应症子宫 内膜癌。国内和礼来合作开发，和黄负责销售。 携手武田，呋喹替尼全球化不断推进。呋喹替尼海外权益授权给武田制药，首付款 4 亿 美元，总金额 11.3 亿美元。呋喹替尼于 2023 年 11 月在美国、2024 年 6 月在欧盟、 2024 年 8 月在瑞士、2024 年 9 月在加拿大、日本和英国，以及 2024 年 10 月在阿根廷、 澳洲和新加坡获批。在其他多个国家和地区的监管申请亦在进行中。截至 2024 年 9 月的 九个月内，武田实现 FRUZAQLA 净销售额 2.03 亿美元，触发 2 千万美元里程碑付款， 该笔付款将是和黄医药收到的首个商业里程碑付款。2024 年 12 月公司公告武田于 2024 年 12 月在西班牙取得 FRUZAQLA 用于治疗经治的转移性结直肠癌患者获纳入公共医疗 保障范围的建议，这是在欧洲取得的首个纳入公共医疗保障范围的建议，公司将收到来 自武田的 1 千万美元的里程碑付款。

血管生成的定义是原先存在的血管形成新血管的生物过程。这是一个关键的过程，会促 进发育、骨骼肌肥大、月经、妊娠和伤口愈合，也会导致新生血管疾病（如视网膜病）、类风湿性关节炎、银屑病、艾滋病/卡波西肉瘤和癌症（肿瘤发生）等病理病情。 呋喹替尼是一种高选择性、强效的口服 VEGFR-1、-2 及-3 抑制剂。VEGFR 抑制剂在抑 制肿瘤的血管生成中起到至关重要的作用。早期的小分子 VEGFR 抑制剂如瑞戈非尼、 贝伐珠单抗、雷莫芦单抗、舒尼替尼和索拉非尼具有较差的激酶选择性，以相似的效力 抑制超过 10 种激酶。因此，最大耐受剂量（maximum tolerated dose, MTD）的药物暴 露由于多个靶点的抑制而受到限制，导致所有靶点，特别是 VEGFR 的抑制较不理想或 抑制持续时间较短。而呋喹替尼是一种有效且高选择性的 VEGFR1、2、3 酪氨酸激酶抑 制剂，有望最大限度地减少脱靶毒性，并在 MTD 时提供高剂量药物暴露，导致与生物制 剂类似的持续 VEGFR 靶点抑制。由于靶点毒性分布狭窄，联合治疗具有灵活性。

截至目前，FDA 已批准 19 款 VEGF/VEGFA 药物上市，包括 7 款生物药和 12 款小分子 药物，用于治疗结直肠癌、肾细胞癌、尿路上皮癌、胃癌、甲状腺癌等。 国产 VEGF/VEGFA 已获批 8 款药物，其中小分子 6 款，包括贝达药业的伏罗尼布、泽 璟制药的多纳非尼、和黄医药的呋喹替尼和索凡替尼等，主要用于治疗实体瘤、包括肝 癌、胃癌、肺癌等，且均被纳入医保目录。

2. 赛沃替尼：自研MET抑制剂，海外授权AZ

赛沃替尼（savolitinib，商品名：沃瑞沙）是一种强效、高选择性的口服 MET 酪氨酸激 酶抑制剂（MET-TKI），在晚期实体瘤中表现出临床活性。赛沃替尼可以阻断因基因突变 （例如外显子 14 跳跃突变或其他点突变）、基因扩增或蛋白质过表达而导致的 MET 受体 酪氨酸激酶信号通路的异常激活。 赛沃替尼于 2021 年 6 月获中国药监局附条件批准上市，用于治疗含铂化疗进展或不耐受 标准含铂化疗的（二线）MET 外显子 14 跳跃突变（ex14skipping）的非小细胞肺癌患者， 是中国首个获批的选择性 MET 抑制剂。赛沃替尼参加 2022 年医保谈判，限定支付范围 为限含铂化疗后疾病进展或不耐受标准含铂化疗的、ET 外显子 14 跳变的局部晚期或转 移性 NSCLC 成人患者。 阿斯利康负责海外开发，海外多项临床推进。和黄于 2011 与阿斯利康就赛沃替尼签订全 球专利许可、合作开发及商业化协议。根据阿斯利康协议的原始条款，和黄与阿斯利康 共同承担赛沃替尼在中国的研发成本，而阿斯利康负责承担赛沃替尼在其他世界各地的 研发费用。赛沃替尼和奥希替尼正在开展多项联用的临床试验，包括在中国和全球范围 内开展的 2L EGFRm/MET+NSCLC 和 1L EGFRm/MET+NSCLC 的关键临床试验，有望 拓展广阔的 EGFR 突变 NSCLC 市场。

3.索凡替尼：持续探索联合疗法

索凡替尼（surufatinib，商品名：苏泰达）是一种新型的口服酪氨酸激酶抑制剂，具有抗 血管生成和免疫调节双重活性，靶向 VEGFR1、2、3 及 FGFR1 及 CSF-1R。索凡替尼 可通过抑制血管内皮生长因子受体（VEGFR）和成纤维细胞生长因子受体（FGFR）以 阻断肿瘤血管生成，并可抑制集落刺激因子 1 受体（CSF-1R），通过调节肿瘤相关巨噬 细胞，促进机体对肿瘤细胞的免疫应答。索凡替尼独特的双重机制能产生协同抗肿瘤活 性，使其成为与其他免疫疗法的联合使用的理想选择。 索凡替尼于 2020 年 12 月获中国药监局批准用于治疗非胰腺神经内分泌瘤（NET）， 2021 年 6 月获中国药监局批准用于治疗晚期胰腺 NET；预计 2025 年于中国提交二线神 经内分泌癌的上市申请。索凡替尼 2021 年 12 月经过与国家医保局谈判后纳入医保目录， 2023 年成功续约。

4.索乐匹尼布：新型Syk抑制剂，血液瘤疾病探索

索乐匹尼布（HMPL-523）是和黄医药开发的一种选择性的小分子口服脾酪氨酸激酶 （Syk）抑制剂。Syk 是 B 细胞受体和 Fc 受体信号传导通路下游关键的激酶，能够用于 多种 B 细胞淋巴瘤及自身免疫疾病的治疗。索乐匹尼布可以抑制酪氨酸激酶依赖性 Fcγ 受体介导的巨噬细胞吞噬作用进而减少血小板的吞噬破坏，同时也可以减少 B 细胞产生 抗血小板抗体，二者共同协调，最终达到血小板破坏减低的效果，从而提升血小板数量。 索乐匹尼布于 2022 年 1 月获中国国家药监局（NMPA）纳入突破性治疗品种，用于 ESLIM-01 研究所探索的适应症。除了免疫性血小板减少症外，索乐匹尼布用于治疗温抗 体性自身免疫性溶血性贫血和惰性非霍奇金淋巴瘤的研究也在进行中。 2023 年 8 月 21 日，和黄医药宣布，Syk 抑制剂索乐匹尼布探索用于治疗成人原发免疫 性血小板减少症（ITP）的中国关键性 3 期研究 ESLIM-01 已达到持续应答率这一主要终 点以及所有的次要终点。2023 年 12 月 7 日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官 网公示，和黄医药申报的醋酸索乐匹尼布片拟纳入优先审评，拟定适应症为：既往接受 过一线标准治疗（糖皮质激素、免疫球蛋白）无效或复发的成人原发慢性免疫性血小板 减少症（ITP）。索乐匹尼布治疗 wAIHA 的 ESLIM-02 研究目前已完成 II 期临床，今年 3 月公司已启动 III 期研究。

SYK 是一种非受体酪氨酸激酶，广泛表达于血小板、巨噬细胞、B 细胞、NK 细胞等造 血细胞和免疫细胞。SYK 位于信号通路上游，调节下游众多信号通路，在促进细胞因子 和化学因子等炎症因子分泌以及 B 细胞的增殖、分化、存活过程中扮演关键的角色，被 认为是多种亚型 B 细胞淋巴瘤和自身免疫疾病的成熟治疗靶点。

ITP 的主要发病机制是血小板自身抗原免疫耐受性丢失，导致体液和细胞免疫异常活化， 共同介导血小板破坏加速及巨核细胞产生血小板不足，其中 Fcγ 受体通过介导巨噬细胞 吞噬而增强血小板清除发挥着关键作用。另外，携带免疫球蛋白 Fc 受体的巨噬细胞加速 清除被抗体包裹的红细胞也被认为是 wAIHA 的致病机制。SYK 是免疫受体信号传导的调 节因子，不仅在 B 细胞活化和自身抗体的产生中起着关键作用，同时也作为 Fcγ 受体下游调控吞噬作用。因此，SYK 在 ITP 和 wAIHA 的治疗药物研发中展现出价值，有望成为 这些疾病的潜在治疗靶点。