PMN创新药研发进展如何？

全球在研创新药主要围绕三类药物，实现对利妥昔单抗的替代和补充。

1. 抗 CD20 单抗：天广实 MIL62 进展最快

不同的抗 CD20 单抗与 CD20 的结合形式和激活作用通路的能力有所不同，据此可以分 为两种类型：I 型诱导 CDC 能力较强；II 型诱导 CDC 能力较弱，但具有较强的同型黏附 能力和溶酶体介导的直接死亡作用。此外，对于两种类型的抗 CD20 单抗，可通过糖基 化工程结构改造，使其对 B 细胞上的 FcγⅢA 受体亲和力增加，进而增强其结合和招募效应细胞的能力，通过自然杀伤细胞增强 ADCC，以及通过巨噬细胞增强 CDC。因此， 我们推测经过糖链修饰的全人源化 II 型抗 CD20 单抗将会是未来发展的主流方向。

奥妥珠单抗、MIL62 有望成为新选择。综合考虑靶点设计、抗体工程技术、Fc 段优化 等方面的发展，我们将抗 CD20 单抗分为三代：1）第一代以利妥昔单抗为代表，这类药 物主要是人鼠嵌合型的 I 类抗 CD20 单抗。2）第二代以奥法木单抗为代表，这类药物主 要是人源化或全人源，部分在 Fc 段进行了优化，以增强 ADCC 或 CDC。3）第三代以奥 妥珠单抗为代表，这类药物主要是是人源化或全人源的 II 型抗 CD20 单抗，重点对 Fc 段进行糖链修饰，使其能够更精准、更有效提高 B 细胞清楚效率、减少副作用。在第三 代抗 CD20 单抗中，MIL-62（PMN/SLE/NMO/难治滤泡性淋巴瘤）、BAT-4406F（NMO） 已经进入临床 3 期临床试验，两款药物有望成为国产抗 CD20 单抗的代表。

探索性研究展现出优异疗效，临床 3 期试验结果值得期待。2024 年发表的两项奥妥珠 单抗与利妥昔单抗的头对头研究显示，作为一线和二线治疗药物，奥妥珠单抗组的总体 缓解（Overall Remission）率均显著优于利妥昔单抗组，安全性表现相当。2024 年发表 的 MIL62 临床 1/2 期 76 周随访结果显示，MIL62 单抗组总体缓解（Overall Remission） 率和完全缓解（Complete Remission）率均显著优于环孢素组，安全性表现也更优。

奥妥珠单抗：治疗 PMN 的临床 3 期试验完成患者入组，预计 2025 年 12 月得到主 要结果

奥妥珠单抗是罗氏制药开发的一种人源化 II 型抗 CD20 单抗，与利妥昔单抗等 I 型抗 CD20 抗体相比，具有更强的 ADCC，更好的直接杀伤 B 细胞作用、更少依赖于 CDC 以 及更低的免疫原性风险。治疗原发性膜性肾病的临床 3 期试验（NCT04629248）已经于 2021 年 6 月启动，2023 年 12 月入组完成，预计 2025 年 12 月得到主要结果。这是一 项全球多中心、随机、开放标签、活性对照的研究，共纳入 142 例患者。主要终点指标 是 104 周时，实现完全缓解（Complete Remission）的患者比例。

MIL62：治疗 PMN 的临床 3 期试验完成患者入组，预计 2024 年 12 月得到主要结 果

MIL62 是天广实开发的一种创新型 II 型抗 CD20 重组人源化单抗，采用了独特的岩藻糖 全敲除技术增强抗体 ADCC。在临床前体外及体内研究中，与利妥昔单抗相比，MIL62 表现出更强的 ADCC 活性和清除体内异常激活 B 细胞的能力。在自免领域，MIL62 布局 了慢性肾病领域的原发性膜性肾病和狼疮性肾炎、神经免疫领域的视神经脊髓炎谱系疾 病以及风湿免疫领域的系统性红斑狼疮等多个适应症。治疗原发性膜性肾病的临床 3 期 试验（NCT05862233）已经于 2023 年 6 月启动，2023 年 11 月完成入组，预计于 2024 年 12 月获得主要结果。

2.其他免疫疗法：在研靶点丰富，EVER001 有望成为潜在最佳产品

除抗 CD20 单抗外，在其他免疫抑制药物研发管线中，值得关注的主要有三类：1）抗 CD38 单抗：以菲泽妥单抗为代表。CD20-/CD38+长寿命浆细胞可能会产生针对于 PLA2R 或其他抗原的自身抗体，CD38+靶向疗法可能减少致病性抗 PLA2R 自身抗体产生并阻止 疾病进展。2）抗 BAFF 单抗：以贝利尤单抗为代表。BAFF 因子发挥促进 B 细胞存活和 分化的作用，BAFF 靶向疗法已在系统性红斑狼疮中被广泛证实具有良好的疗效。3）BTK 抑制剂：以 EVER001 为代表。BTK 在 B 细胞发育、存活和激活中起重要作用，还参与抗 原呈递和通过 B 细胞受体（BCR）介导的抗体产生。小鼠实验表明 BTK 靶向疗法对免疫 介导的肾小球肾炎具有疗效。 EVER001 较抗 CD20 单抗等免疫抑制药物均体现出疗效优势。2020 年发表的一项评估 贝利尤单抗对抗 PLA2R 阳性原发性膜性肾病患者（n=11）的作用。结果显示，8 例患者 达到部分缓解，1 例患者达到完全缓解，且该药对降低抗 PLA2R 抗体有明显效果。

2024年发表的菲泽妥单抗临床 1b/2a 期试验结果显示，18 例初诊或复发的原发性膜性肾病患 者（Cohort 1）和 13 例其他免疫抑制剂治疗无效的患者（Cohort 2）在 52 周治疗观察 期内，免疫缓解率合计为 76.9%；部分缓解率分别为 46.7%、18.2%。2024 年发表的 泽布替尼临床 2/3 期 Part I 的单臂实验结果显示，24 周时 20 例患者中有 6 例实现部分 缓解，12 例实现免疫缓解。2024 年发表的 EVER001 临床 1b/2a 期的部分实验结果显示， 24 周时 200mg 组总体缓解率 85.7%、免疫缓解率 100%；36 周时 100mg 组总体缓解 率 81.8%、免疫缓解率 90.9%。

EVER001 肾病领域全球权益归属于云顶新耀，未来有望成为潜在 BIC 药物。BTK 抑制 剂靶向于 B 细胞信号通路，可以抑制 B 细胞成熟和增殖，并防止其分化为产生自身抗体 的浆细胞。与抗 CD20 单抗等 B 细胞清除疗法不同，BTK 抑制剂对 B 细胞意外的多种免 疫细胞具有广泛的免疫调节作用，停药后免疫力恢复更快。

EVER001 作为新一代共价、可逆 BTK 抑制剂，兼具强效靶向结合能力和高效选择性。与 伊布替尼、泽布替尼、阿卡替尼、Rilzabrutinib（PRN1008）等相比，EVER001 针对 EGFR、 ITK、TEC 激酶家族具备高度选择性。这些激酶通常被认为与不良安全反应相关。

EVER001 临床 1b/2a 期试验正在进行中，期待更多长期数据。治疗原发性膜性肾病的临 床 1b/2a 期临床试验（NCT05800873）已经于 2023 年 5 月启动，共纳入 31 例患者， 有望于 2026 年 1 月获得主要结果。该试验开设两个剂量组（100mg/200mg, BID），患 者治疗 36 周后，接受 16-104 周的随访。试验主要终点为用药安全性和耐受性，次要终 点为 24 小时蛋白尿较基线变化比例、抗 PLA2R 抗体滴度水平变化比例等。

除上述药物外，吗替麦考酚酯（MMF）、促肾上腺皮质激素（ACTH）、蛋白酶体抑制剂等 免疫抑制药物也被提出用于治疗复发或难治性原发性膜性肾病。Cerium Pharmaceuticals 公司开发的 SNP-ACTH(1-39)是一种包含单核苷酸多态性（SNP）的促肾上腺皮质激素特 定变体，其与利妥昔单抗头对头的临床 3 期试验正在进行中，预计 2025 年 3 月获得主要结果。硼替佐米等蛋白酶体抑制剂被用于浆细胞和自身抗体介导的疾病中，目前用于 治疗多发性骨髓瘤、多种淋巴瘤和轻链淀粉样变性等疾病。在治疗原发性膜性肾病中也 有成功案例报道。