PMN确诊及治疗方案梳理

PLA2R 是重要临床标志物，利妥昔单抗是指 南推荐的经验性药物。

肾活检是膜性肾病诊断的可靠依据。膜性肾病患者样本，光镜下可见肾小球基底膜弥漫 增厚，免疫荧光见 IgG 伴或不伴 C3 沿毛细血管基底膜呈颗粒状沉积，电镜下见肾小球 基底膜上皮下电子致密物规则分布，常伴足突广泛融合。基于 Ehrenreich-Churg 的分期 法，可以根据电镜表现不同将原发性膜性肾病患者进行分期管理。

靶抗原逐步成为临床诊断、预后和随访的重要标志物。2021 版 KDIGO 指南提出，在没 有继发性疾病证据时，血清抗 PLA2R 抗体阳性的肾病综合征患者，若肾功能正常且未接 受免疫抑制剂治疗，可以不进行肾活检即诊断为原发性膜性肾病。除 PLA2R 外，目前还 没有充足证据表明 THSD7A 等靶抗原及其抗体可作为临床诊断的标志物。2023 年梅奥 诊所提出基于靶抗原的两步分类管理方法：1）识别靶抗原；2）识别和靶抗原相关的疾 病或暴露。膜性肾病本身不是一个具体的诊断，而是一种可能由或与多种疾病实体有关 的肾小球损伤模式。基于靶抗原的两步分类法将更加准确和特定性的对膜性肾病诊断， 有助于患者管理和靶向治疗。

肾脏疾病进展风险管理是膜性肾病治疗的关键。2021 版 KDIGO 指南建议综合考虑蛋白 尿、eGFR、PLA2R 抗体、尿 IgG、尿 α1 微球蛋白、尿 β2 微球蛋白等指标进行风险分层， 并给出了不同的治疗方案。肾功能进展低风险的原发性膜性肾病患者具备较高的自发缓 解率，因此指南明确指出这类患者不建议给予免疫抑制治疗，应予优化的支持治疗并随 访观察。对于存在至少 1 项疾病进展风险因素的患者，推荐给予免疫抑制治疗。

蛋白尿水平：蛋白尿水平与肾功能恶化的风险相关。蛋白尿>8g/d 超过 6 个月的患 者长期肾功能受损的风险更高。因此，尽管进行了支持治疗，但对于持续性高蛋白 尿的患者应考虑免疫抑制治疗。

肾小球滤过率：肾功能降低定义为诊断时肾小球滤过率（GFR）<60ml/min/1.73^2， 该指标与进展为肾衰竭的风险有强关联性。因此，肾功能恶化的患者可以立即接受 免疫抑制治疗。

尿低分子量蛋白与尿 IgG 排泄：β-2 微球蛋白（ub2m）和 α-1 微球蛋白（ua1m） （即低分子量蛋白）的尿排泄已被证明与原发性膜性肾病患者的疾病进展和肾功能 演变相关。尿 IgG 排泄已被证明可以预测 pMN 患者肾功能的演变。

PLA2R1 抗体滴度：抗 PLA2R1 抗体检测阳性的患者，PLA2R1 抗体滴度与疾病活动、 预后相关，因为抗体通常在自发或治疗诱导的缓解期间消失，并在复发时再次出现。 诊断时滴度高与自发性或治疗引起的临床缓解率较低相关。高滴度抗 PLA2R1 患者 的临床缓解明显晚于低滴度患者。

（1）支持治疗。原发性膜性肾病合并蛋白尿的患者均应接受支持治疗，主要措施包括：1）限制钠盐摄入、 。尿，必要时输注白蛋白；2）最大耐受剂量的肾素-血管紧张素系统（RAS）抑制剂；3） 对于肾病综合征合并高胆固醇血症的患者，给予他汀类药物治疗；4）预防性抗凝治疗， 目前多项指南推荐抗凝方案首选口服华法林，依具体病情也可选择低分子肝素，或考虑 加用阿司匹林。

（2）免疫抑制治疗初始治疗：1）对于肾功能进展中风险的原发性膜性肾病患者，在密切随访的同时可给予 利妥昔单抗（RTX）或钙调磷酸酶抑制剂（CNI，包括他克莫司、环孢素等）或 CNI 联合 糖皮质激素（简称激素）的治疗方案；2）对于肾功能进展高风险的患者，给予 RTX 或 激素联合环磷酰胺（CTX）或 CNI 联合 RTX 的治疗方案；3）对于肾功能进展极高风险 的患者，给予激素联合 CTX 治疗。 激素联合 CTX 是原发性膜性肾病的经典治疗方案，多项临床研究显示其能够有效诱导并 维持缓解，改善患者肾功能进展风险。但由于 CTX 存在细胞毒性，副反应相对较多，需 要注意系统评估患者生育要求、肿瘤风险，权衡风险及获益后慎重选择。

初次治疗后的免疫监测：在治疗初期，每 1-2 个月监测血清抗 PLA2R 抗体滴度变化，依 据初始治疗开始后 6 个月，血清抗 PLA2R 抗体水平指导治疗方案的调整。1）如抗 PLA2R 抗体水平大幅下降，提示临床疗效较好，考虑逐步停药；2）如抗 PLA2R 抗体水平增加 或无明显变化，初始治疗采用非 RTX 方案者可加用 RTX，初始治疗使用 RTX 者可考虑追 加使用 1 次，或在 RTX 单药治疗基础上增加其他免疫抑制剂。

初次复发治疗：建议联合血白蛋白水平和尿蛋白/肌酐比值（PCR）评估治疗缓解与复发。 2021 版 KDIGO 指南将部分缓解定义为血白蛋白水平恢复正常，将复发定义为蛋白尿增 加伴血白蛋白水平下降。 确诊初始治疗缓解后复发的原发性膜性肾病患者，后续治疗的选择需结合初始治疗方案： 1）如初始治疗方案为 RTX，缓解后复发则推荐重复使用；2）如初始治疗方案为 CNI 联 合或不联合激素，缓解后复发则建议更换为 RTX 或 CNI 或 CNI 联合 RTX 治疗；3）如初 始治疗方案为激素联合 CTX，缓解后复发重复使用激素联合 CTX，此时需要考虑 CTX 的 最大耐受剂量进行风险及获益评估，或可建议患者考虑更换为 RTX 治疗。

难治性患者的治疗：这类患者是指：1）患者确诊时抗 PLA2R 抗体阳性，经足量足疗程 的一线免疫抑制治疗后，抗 PLA2R 抗体持续高滴度阳性或无变化；2）患者抗 PLA2R 抗 体持续阴性，经一线免疫抑制治疗 6 个月以上仍持续表现为肾病综合征。临床考虑难治 性患者，应首先评估其依从性，病完善外周血 B 细胞计数、CNI 药物浓度、IgG 水平、 抗利妥昔单抗抗体等检查，评估治疗药物效能。

确诊难治性后，依据 eGFR 水平及初始方案调整后续治疗策略：1）eGFR 较初始治疗时 无明显变化的难治性患者，①如初始治疗方案为 RTX，调整治疗方案为 CNI 联合 RTX； ②初始治疗方案为 CNI 或激素联合 CTX，则调整治疗方案为 RTX；③患者经上述调整方 案治疗 3 个月后评估疗效，如仍无反应，可考虑更换为激素联合 CTX。2）eGFR 较初始 治疗时下降的难治性患者，则更换为激素联合 CTX 方案。如患者经上述调整后治疗仍无 效，考虑多种免疫抑制剂联合治疗，并建议转诊至治疗经验丰富的中心评估并制定后续 方案。 值得注意的是，RTX 被 2021 版 KDIGO 等指南认定为治疗膜性肾病的一线药物，其对复 发/难治性患者的治疗效果较其他免疫抑制剂也有更好的疗效。但是，临床研究显示， 20%-40%的难治性患者对 RTX 治疗反应欠佳。经 RTX 治疗 1 个疗程后无临床和/或免疫 学缓解的原发性膜性肾病患者可被定义为 RTX 难治性。目前对于这类患者，特别是同时 存在多种免疫抑制治疗抵抗的难治性患者的治疗仍然存在困难。