降尿酸治疗药物药物研发进度分析

全球乳腺癌患者规模庞大，以 HR+患者为主。

乳腺癌是在乳房细胞中形成的癌症，作为女性最常见的癌症，其发病率随着年龄的增长而上升，好发于年龄在 50 岁左右的女性。乳腺癌从乳腺组织发展而来，可能表现为乳房肿块、乳房形状改变、皮肤凹陷、乳头溢液、乳头方向偏斜或皮肤出现红色或鳞屑斑块。截至 2023 年，乳腺癌已成为全球最常见的癌症之一。全球的乳腺癌新发病例数由2017年的 204.5 万增加至 2023 年的 239.48 万，并预计于 2033 年达到286.58 万。中国的乳腺癌新发病例数由 2017 年的 31.52 万增加至 2023 年的 34.55 万，并预计于2033 年达到37.69 万。

目前，临床上根据免疫组织化学检测的雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）、人类表皮生长因子受体 2（HER-2），增殖细胞核抗原 Ki-67 这四个指标的表达程度来划分乳腺癌的分子分型。乳腺癌被分为四个亚型：Luminal A 型、Luminal B 型、HER-2 过表达型和三阴型。

激素受体阳性（HR+）乳腺癌是指雌激素和孕激素受体呈阳性而HER-2 呈阴性的肿瘤，该亚型占乳腺癌患者的比例在 60%。全球 HR+/HER-2-乳腺癌新发病例数由2017 年的126.79万增加至 2023 年的 148.48 万，并预计于 2033 年达到 177.68 万。中国HR+/HER-2-乳腺癌新发病例数由 2017 年的 18.91 万增加至 2023 年的 20.73 万，预计 2033 年将达到22.61 万。

根据 HR+/HER-2-乳腺癌的治疗指南，可切除乳腺癌的抗肿瘤治疗方案为手术加术后辅助治疗（5 年的化疗或内分泌治疗为主），还可根据患者情况使用术前辅助治疗，通常以化疗、内分泌治疗（可联合 CDK4/6 抑制剂）为主。一旦疾病发展成为局部晚期或转移性乳腺癌，推荐的一线疗法是内分泌治疗联合 CDK4/6 抑制剂。

对于 HR+/HER-2-乳腺癌患者，治疗药物经历了从化疗到传统内分泌治疗再到CDK4/6抑制剂（阿贝西利、哌柏西利、瑞波西利等）的过程。其中，传统内分泌治疗药物包括选择性ER调节剂（SERM，他莫昔芬）、芳香化酶抑制剂（AI，包括阿那曲唑、来曲唑、依西美坦）和选择性 ER 降解剂（SERD）（氟维司群）；CDK4/6 作为一种新型靶向治疗药物，与传统内分泌疗法相比，其联合内分泌疗法可显著延长乳腺癌患者的无进展生存期，且耐受良好。内分泌治疗是 HR+/HER-2-乳腺癌治疗的基石，但部分患者会因内分泌治疗耐药出现肿瘤复发、进展。耐药通常由多种机制驱动，ERα编码基因 ESR1 突变是常见的原因之一。晚期乳腺癌患者 AI 治疗后，约 20%~40%患者出现 ESR1 突变，其发生率因转移灶位置而异。ESR1突变多位于配体结合结构域，最常见的突变类型是 D538G 和 Y537S。ESR1 配体结合域突变后，无需雌激素也可激活 ER 及其信号通路。在临床研究中氟维司群对ESR1 野生型及突变型晚期乳腺癌患者具有相同的疗效，可一定程度解决 ESR1 突变引起的耐药问题。然而氟维司群药代动力学特性差，生物利用度低，只能肌肉给药，达稳态浓度时间长，靶点暴露量低等，限制了其临床应用。因此，改善 SERD 药动学性质，提高其药效学性能成为一些药企的研发方向。

从当前的研究现状看，研究人员主要从两个方面改善氟维司群存在的问题。一方面探索药动学性质更好的 SERD，例如可口服的 elacestrant、camizestrant、giredestrant 等药物；另一方面探索降解 ER 的新技术，如蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC）、分子胶降解（MGD）等，均取得了许多新进展。 Elacestrant 是全球第一款也是目前唯一一款获批的口服 SERD 抑制剂，于2023年1月被美国 FDA 批准上市，但因其临床三期试验结果只在具有 ESR1 突变的患者中做出了统计学意义的阳性结果，只能用于 HR+/HER2-且具有 ESR1 突变的晚期乳腺癌患者。在药物有效性和安全性两方面均还有较大的提升空间。

其他在研项目中，药物有效性方面，目前 SERD 口服单药治疗的mPFS 普遍在7-8个月的水平，联合 CDK4/6 抑制剂可有效提高患者的无进展生存期。药企临床三期试验设计大致分为两类：一类是单药直接和氟维司群做头对头比较；另一类是做不同的联合疗法，包括和内分泌治疗做对照或联合 CDK4/6 和 AI+CDK4/6 作对照、联合 CDK4/6 和依维莫司联合内分泌治疗作对照等。