如何解决临床质谱产业瓶颈？

自动化、国产化、小型化，多向发力打通院内痛点。

1.自动化前处理系统盛行，全自动一体机是终极方案

我国 IVD 检验的特点是样本量巨大，对自动化要求高。尤其是临床质谱领域，医院缺乏质谱专业人员以及缺少质谱仪的使用技能培训，使得临床质谱的推广和普及难以快速实现。 目前质谱检测样本前处理主要依赖人工操作，是整个质谱检测流程中耗时最长的一个环节，约占整个分析检测流程的 65%左右。在临床质谱分析中30%左右的误差是来源于样本处理，已成为造成误差的首要因素。优化样品前处理技术，可以突破质谱快速分析技术壁垒，打通质谱上机检测的最后一步。

2023 年发布的《液相色谱‐串联质谱法临床样品前处理专家共识》中指出，检测项目搭配全自动样本前处理系统，将极大地提高样本前处理的自动化水平。自动化样本前处理设备的使用，可以显著降低手工操作的误差、提升分析精密度，还可以降低技术人员劳动强度，提升整体检测效率。临床实验室可根据检测项目的前处理需求、样本量和经济成本等因素选择合适的前处理设备，配备自动化前处理设备，以方便样品的前处理。

1.1 前处理方法多样，磁珠法更容易实现高水平自动化

质谱前处理方法有很多种，稀释、蛋白沉淀、液液萃取、固相萃取是最常用的样品前处理方法。传统前处理方法步骤繁琐，自动化难度大，磁珠法是新起之秀，为实现高水平的质谱自动化开辟了崭新路径。

其中，稀释法是最简单的样品前处理方法，兼容性较强；蛋白沉淀法是简单、快速和应用最广泛的方法，适用于自动化和半自动化操作，但一般只能用于含量较高的药物浓度监测；液液萃取灵活度高，对提取溶剂的类型、pH、离子强度均可选择，但操作较繁琐，要经过离心、取上清、氮吹等步骤，不易实现全自动化。固相萃取是最为复杂、耗时的质谱前处理方法，不利于实现完全自动化，对操作人员要求也较高，通常需要人工处理长达 1-4 小时，且存在着手动操作失误影响检测结果、生物安全风险等问题。但现在类固醇激素检测、儿茶酚胺类检测等项目都需要采用固相萃取方法进行样本前处理，因为此类项目的目标检测物含量极低，通常在 pg 级别，需要通过固相萃取将目标检测物从生物基质中提取出来，且可实现富集，以此来达到最终分析要求。

磁珠法是近两年出现的新技术，主要原理是在磁性材料表面包被固定相，在固定相上进行相应的官能团修饰，根据磁珠抓取物质的类别分为富集磁珠和净化磁珠。磁珠法模拟了固相萃取的原理，但与固相萃取相比，磁性固相萃取技术是将传统固相萃取材料磁化，解决了筛板堵塞的问题，具有操作简单、萃取时间短、有机溶剂使用量少、固液相分离速度快等优点。 磁珠法是最具全自动化可能的前处理方法。

磁珠法的一大特性是操作简单，无需氮吹浓缩等复杂工序，基于磁珠法开发的质谱自动化仪器更小，结构更简单，可以实现全自动化。故此，磁珠法的出现，大大推动了临床质谱前处理的自动化进程。此外，磁珠法在检测重复性、回收率、效率上的表现也非常优异。不过，作为新近发展起来的质谱自动化技术，磁珠法也存在一些待完善的地方，比如还没有相关的试剂获得二类证，原料工艺稳定性需提升、缺乏海外的成功经验等，接下来，需要对磁珠法进行大量的验证、优化工作。 未来磁珠法肯定会普遍替代传统方法学，海内外领先的企业正在抢占这一空白市场。据了解，罗氏的 cobas®i601 采用的是磁珠法进行前处理，华大吉比爱的全自动样本制备系统 MSP-400、全自动质谱一体机 LINE-MS2600 方案也是采用磁珠法，这意味着，集前处理和检测分析于一体的全自动质谱仪已经通过磁珠法实现。同时，磁珠法成功转化的项目也越来越多，例如，华大吉比爱已经基于磁珠法在儿茶酚胺、类固醇激素、维生素、药物浓度监测等临床常见项目中进行应用开发。

1.2 质谱自动化分为三大技术路径，离线全自动是主流

按照自动化水平的不同，可以将质谱自动化产品分为半自动化、离线全自动、在线全自动。

半自动化产品以移液工作站为代表，将前处理流程中的移液、分杯、加试剂等部分环节实现了自动化，一些难整合的模块还是需要手动操作，能够兼容的方法学一般也较少；离线自动化，即自动化样本前处理系统，实现了从“样本管进”到“上质谱仪”前的全程自动化，操作人员只需要在样本处理完之后将样本转移到质谱仪上；在线全自动，即全自动质谱一体机，实现了“样本进，结果出”，全程无人值守，在线全自动是质谱自动化终极方案，但价格昂贵，短期内无法广泛落地，需大量的样本支撑，适合大型三甲医院使用。

从临床需求角度看，各类自动化产品均有应用价值，企业可多线布局，以满足不同客户的自动化需求。

目前，国内的质谱自动化产品众多，离线自动化是主流产品形式，大部分是采用萃取、沉淀等传统前处理方法，相关的技术和供应链都已经成熟，振荡、孵育、移液、离心、氮吹、正/负压、磁吸等模块都发展完备。但据临床反馈，自动化产品虽多，但难以精准判断产品能否真正帮助质谱技术更方便、高效、可及。蛋壳研究院认为，可以从自动化程度、速度、开展项目数、故障率、综合成本五个维度判断。

自动化程度：生化、免疫检测的自动化程度极高，实现了全程无人值守，因此检验科对临床质谱的自动化程度自然也有高要求。 速度：临床对高时效的追求永无止境，质谱自动化产品需要尽可能提高处理速度。需要注意的是，效率的提升光靠自动化前处理一个板块不够，前处理速度再快，如果质谱仪的通量和速度不够，整体的检测效率也无法得到提高。因此，质谱自动化水平的提升需要前处理自动化、质谱仪、试剂、软件等多方面的能力整合。

可开展项目数：质谱自动化产品能够兼容的前处理方法越多，可开展的项目也就越丰富。 故障率：故障率高度影响临床使用体验，必须重视故障率。综合成本：综合成本受成本、可开展项目数、速度、故障率等因素影响。此外，相较固相萃取、液液萃取等方法学，基于磁珠法的自动化仪器更简单，降成本空间更大。

1.3 国内已有全自动质谱一体机问世，项目较丰富

在线全自动是公认的临床质谱发展趋势，但在此前，行业内的全自动质谱一体机要么可检测项目有限，要么自动化程度有限，给业内留下了其可开展项目数和自动化程度不能兼顾的刻板印象。 随着罗氏和华大吉比爱各自披露了其全自动质谱一体机的最新情况，这一刻板印象得到了扭转。根据两家企业目前透露的信息判断，蛋壳研究院认为，从企业IVD基因、可开展项目数、前处理方法角度看，罗氏和华大吉比爱的全自动质谱一体机较之前的有很大差别，技术可行性比较强，有望加速推动质谱一体机在临床应用。 罗氏和华大吉比爱均有浓厚的 IVD 基因。过往的全自动质谱一体机更多是科研仪器思路。与生命科学仪器厂商不同的是，罗氏和华大吉比爱都在IVD产业有丰富的经验，深谙临床需求及痛点，其全自动质谱一体机在临床需求满足和痛点解决上会展现出更强大的能力。

罗氏和华大吉比爱的检测菜单都比较丰富，且未来还有延展空间。从两家企业现在公布的项目清单来看，罗氏开展的主要是维生素 D、药物浓度监测、类固醇激素项目。华大吉比爱公布的项目类型更多一些，已经能够开展脂溶性维生素、激素、药物浓度监测、儿茶酚胺等。而赛默飞的 Cascadion SM只开展了维生素D检测和免疫抑制剂药物浓度监测。 磁珠法解决了全自动质谱一体机项目局限、自动化程度不足的问题。前处理方法很大程度上决定了全自动质谱一体机的成败，罗氏和华大吉比爱都是采用的磁珠法，一方面保证了高水平的自动化，一方面通过多种类型的磁珠来丰富检测菜单，国内磁珠供应商发展快，定制化程度高，目前开发的磁珠种类越来越多，华大吉比爱和上游供应商紧密合作，已开发了萃取磁珠和除杂磁珠。

虽说全自动质谱一体机还存在仪器成本高、体积较大的不足，但全自动质谱一体机正在成为行业不可逆转的演进方向。放眼整个行业，国内布局全自动化质谱一体机的企业依旧极少，仅有华大吉比爱、英盛生物。英盛生物2024 年底将推出ICP-MS 一体机和 LC-MS/MS 一体机，公司的 LC-MS/MS 一体机采用蛋白沉淀法，蛋白沉淀法应用广泛，不需要特殊耗材和复杂的处理流程，结合自动化操作可实现优异的稳定性，基本不存在批次间差异，确保结果的准确可靠，同时LC-MS/MS 一体机采用序贯进样方式，前处理和检测流程互不干扰，同时运行，提升检测效率。

全自动质谱一体机参与者稀少的主要原因之一来自于极高的技术壁垒，其技术壁垒体现在多个层面，包括前处理与质谱仪的对接、体积控制、随到随检功能的实现问题。首先是前处理模块与液相色谱模块如何对接，需要企业对LC-MS仪器和进样接口有深入的了解，对仪器进行再开发，但很多临床质谱企业的LC-MS仪器是 OEM 形式，企业本身就缺乏相应的技术储备。其次是体积，前处理模块不能太大，否则与 LC-MS 连接之后会导致体积过于庞大；再次，全自动质谱一体机需实现样本随到随检，如果使用批处理的前处理系统，前处理速度和检测速度必然不匹配。

2.创新应用布局：加速重大疾病早期筛查与诊断商业化

质谱技术的一大特色是可检测项目多，覆盖多个应用场景。在维生素检测、新生儿筛查、激素检测等常规应用之外，还有一部分临床质谱企业正在推动神经酰胺检测、AD 早期诊断等创新应用的商业化。 常规应用考验的是成本和规模效应，创新应用现在则主要依靠技术优势及与大型头部医院的深度合作，目前质谱创新应用布局者较少，竞争不激烈，毛利比较高。可以有效提升临床质谱的发展空间，同时企业也通过为临床提供差异化产品服务形成差异化竞争优势。 近年来，包括蛋白质组学、代谢组学、脂质组学在内的多组学研究极大拓展了质谱在临床检验中的应用范围。海外，Quest Diagnostics 已经推出了多项基于LC-MS 的创新应用。

根据蛋壳研究院统计，国内基于代谢组学布局的创新应用数量更多，集中在心血管疾病风险预测和癌症筛查方向，基于蛋白组学的创新应用有IGF-1 检测，可以看出新兴的蛋白质组学生物标志物转化到临床诊断应用的速度非常慢。

在应用开发思路上，目前企业的普遍思路是：首先充分了解疾病诊断的现有金标准和常用诊断标准技术，找到现有技术的痛点和空白；其次了解项目对应的市场规模；再次找到质谱技术的独特应用点，有利于创新应用更快商业化落地。根据“寻找痛点-了解市场规模-发挥质谱独特优势”这一思路，国内临床质谱企业布局的创新应用中，代谢组学方向值得关注的有神经酰胺CERT 检测、慢加急性肝衰竭（ACLF）早期诊断预测，蛋白方向值得关注的有阿尔茨海默病（AD）早期检测、胰岛素样生长因子-1（IGF-1）检测。