多肽药物发展历程、市场规模、政策及生产工艺分析

多肽药物市场规模稳健增长。

1922 年，Bayliss 和 Starling 在动物胃肠里发现了胰泌素，改变了众多糖尿病人的命运， 也拉开了人类多肽应用史大幕。历经百年发展，目前已有 130 种多肽活性药物上市，近 1000 项多肽药物研究正在开展临床试验。 随着技术的更新，多肽药物的发展大致分为三个阶段： 1922-1953 年，多肽药物的探索期：主要使用的方法为生物提取技术，也就是传统发酵方 法得到。 1953-2000 年，多肽药物的快速发展期： 1953 年， 美国生化学家文森特·杜维尼奥第一 次人工合成了缩宫素，也是人类第一个合成多肽药物，1963 年，Merrifield 提出多肽固相 合成技术，随着化学合成多肽药物技术的发展，多肽药物进入快速发展期，后期基因重组技 术的发展，使得多肽药物在短期内释放了巨大的潜力。 2000 年至今，多肽药物的高速发展期：多肽生产技术持续成熟，尤其是 2021 年以来，受 到行业内高度关注，迎来爆发期。近年多款肽类药物获批上市，并且取得了良好的市场业绩。 2023 年，FDA 的 CDER 一共批准了 55 款新分子实体药物，其中包括 6 款多肽拟肽类新分子实体药物。司美格鲁肽 2023 年全年总销售额达到 211.58 亿美元，并且该产品的营收有 望进一步增加。以上市场表现，大大推动了多肽药物领域的发展。

据弗若斯特沙利文数据，全球多肽药物市场市场规模从 2016 年的 568 亿美元上升至 2019 年的 618 亿美元，年均复合增速 2.85%。2020-2023 年期 间，全球多肽药物市场规模的年均复合增长率为 12.54%。信销科技综合预测，2028 年， 全球多肽药物市场规模有望达到 1325 亿美元。2023-2028 年均复合增长率为 8.16%。

目前，中国多肽类药物行业市场规模呈现快速增长趋势。我国上市的多肽药物约 170 个， 根据弗若斯特沙利文数据统计，我国多肽药物的市场规模从 2016 年的 63 亿美元上升至 2020 年的 85 亿美元，年均复合增速达到了 8%，预计到 2028 年可达 267 亿美元，2023- 2028 年均复合增速为 15.3%，显著快于全球多肽药物平均增长速率。

多肽药物具有活性高、特异性好、毒性反应相对较弱等特点，近年获得业内的广泛关注。2015 年，在国务院发布的《中国制造 2025》中提及，将多肽药物的发展列入了重点药物发展产 品类。2023 年，国家发改委又将药用多肽列入医药核心技术突破与应用的类别，足见对多 肽药物研究的重视。 基于中国多肽药物发展起步较晚，尤其是多肽药物的创新方面，相关技术指导及监管政策文 件相对较少。2023 年 2 月，国家药监局药审中心（CDE）发布《化学合成多肽药物药学研 究技术指导原则（试行）》，较为全面的对多肽药物的化学合成工艺、质量管理进行了规范指 导。

1994 年，美国 FDA 发布了关于合成多肽药物药学研究的指导原则《Guidance for Industry for Submission of Chemistry, Manufacturing, and Controls Information for Synthetic Peptide Substances》，重点对合成多肽药物申报注册时结构确证方面的研究提出了具体要 求。另外，EMA 也发布了一些关于合成肽研发、临床、生产等相关的文件。

化学合成主要有固相合成与液相合成两种，生产工艺相对复杂、步骤繁多，生产难度和生产 成本较高。 液相合成方法主要适用于较短的多肽链的合成，是将氨基酸或多肽配置成均相溶液，氨基酸 单元通过活化剂（如活化的酸或活化的羧酸）与其 氨基酸进行耦合反应 ，合成后 除未反 应物质，进一步纯化得到所需多肽。液相合成有两种方式，即逐步合成和片段缩合。逐步合 成通常是从多肽链的 C 端逐步添加连接氨基酸直至整个多肽； 片段缩合一般先合成各个所 需片段，再将各片段缩合，合成目标多肽。 固相合成是将第一个保护氨基酸的 C 端固定在树脂等固相载体上， 次与后续的氨基酸进 行反应，延长肽链至目标长度，最后用酸将多肽从载体解离下来，并脱 保护 基团，经过液 相色谱纯化，得到目的多肽。通常使用的固相载体是具有高度反应性的树脂，如 Rink-Amide 或 Fmoc-AM resin。固相合成是目前应用最多的合成方法，由于提纯工程简单，易于自动 化和半自动化生产，极大 推动了多肽药物的发展。

不同的多肽生产工艺，在工艺研究、纯化、 业生产过程中存在一定的差异。 发酵法的优势 是成本低，但分离难度较大，能直接生产的多肽药物产品较少。液相合成法具有高纯度、易 于纯化和成本较低等优势。固相合成法的优势在于简化了操作步骤，从而实现了自动化，它 能够避免手工操作和物料转移中的损失。然而，固相合成法也存在一些缺陷，比如合成序列 较短、耗时较长、产物纯度较低、成本较高以及试剂的毒性较大等。基因工程法是未来的研 究方向，优势是表达定向、安全环保，不足之处在于研发难度大、周期长、产率低。酶解法 是一种通过使用生物酶将大分子蛋白质 解为活性多肽的方法 ，优点是环保风险低、操作简 便，但纯度难度较高。