PD药物作用机制、分类、特征及市场规模如何？

现有 PD 药物未满足的临床需求。

1.现有 PD 药物作用机制和分类

目前国内外已上市的 PD 药物主要作用机制是增加大脑内多巴胺含量，或通过多种方式增加 多巴胺能刺激，促进多巴胺合成和代谢。目前临床上尚缺乏具有循证医学证据支持的疾病修饰作 用的 PD 药物，但有多种可以改善 PD 症状的药物。

根据中国帕金森病治疗指南（第四版），可以改善帕金森病症状的药物大致有 6 大类： （1）多巴胺替代剂和左旋多巴脱羧酶抑制剂组成的复方制剂（可以减少左旋多巴在外周的降 解），能补充脑内多巴胺，例如卡左双多巴、多巴丝肼； （2）多巴胺受体激动剂，能激活多巴胺受体，例如普拉克索、罗匹尼罗、罗替戈汀等； （3）儿茶酚-氧位-甲基转移酶（COMT）抑制剂，能阻断多巴胺替代剂的代谢，例如恩他卡 朋、托卡朋等； （4）B 型单胺氧化酶（MAO-B）抑制剂，能抑制多巴胺的代谢，例如司来吉兰、雷沙吉兰等； （5）腺苷 A2A 受体拮抗剂，例如伊曲茶碱； （6）其它种类药物，例如苯扎托品、金刚烷胺等。

根据美国家庭医生协会 AAFP 指南： （1）卡比多巴/左旋多巴，非麦角多巴胺激动剂和单胺氧化酶-B 抑制剂可作为治疗帕金森病 的首选药物； （2）多巴胺激动剂、儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂或单胺氧化酶-B 抑制剂可与卡比多巴/左旋 多巴联用治疗晚期帕金森病的运动症状。

2.现有 PD 药物无法改变疾病进展

目前 PD 发病机制并不明确，暂无可用于早期诊断的生物标志物，目前临床应用的药物或手 术治疗方法均只能改善症状，不能阻止病情的发展，更无法达到治愈。疾病一旦发生将随时间推 移而渐进性加重，有证据提示在疾病早期阶段的病程进展较后期阶段进展快。 早期治疗一般起始多以单药治疗，但也可采用两种不同作用机制（针对多靶点）的药物小剂 量联合应用，力求疗效最佳，维持时间更长，而急性不良反应和运动并发症发生率更低。

中晚期治疗需妥善处理运动并发症。运动并发症主要有症状波动（即 ON 开-OFF 关现象，ON 指患者突然活动正常，肢体僵硬消失，可以自如活动；OFF 指患者突然出现肢体僵直，运动不能） 和运动障碍，严重影响患者的生活质量。

3.长期使用左旋多巴等药物可能导致运动并发症

根据英国 NICE 指南，左旋多巴是一线 PD 药物中相对更有效的对症治疗药物，但其也更容 易导致运动并发症。此外，在晚期 PD 患者中，口服左旋多巴面对多种挑战，例如患者的胃肠道 功能下降导致药物无法及时进入体内，而且口服药物不能将患者体内的药物浓度维持在一个稳定 水平，也导致患者运动障碍的加剧。

目前临床上主要通过提供持续性多巴胺能刺激（CDS）的药物或手段来对运动并发症起到延 缓和治疗的作用，或者通过调整服药次数、剂量或添加药物来改善运动并发症症状。 但是，通过药物调整找到最佳的症状控制与避免发生运动并发症之间平衡点的过程可能相当 复杂。

4.全球 PD 药物研发管线进展情况

截至 2023 年 1 月 31 日，在 ClinicalTrials.gov 注册的 PD 在研管线共 139 个，对症治疗（ST） 76 个，疾病修饰疗法（DMT）63 个，其中有 14 个 ST 和 6 个 DMT 处于 3 期阶段。

根据美国帕金森病协会 APDA 对 2023 年 PD 管线的分析，主要关注的 DMT（蓝色）/药物有： LRRK2/BIIB122，alpha-synuclein/Buntanetap，oxidative stress/Sulfuraphane，c-Abl kinase/IKT-148009， Cell-based therapy/Bemdaneprocel，Decreasing inflammation/RO-7486967/selnoflast，Targeting cell death/KM819。

根据 2024 年 3 月 Dr. Kevin McFarthing 更新的 THE PARKINSON'S HOPE LIST，近五年已获 批上市的抗 PD 药物有 7 个，2023 年已提交 FDA 上市申请的有 3 个，包括 ABBV-951，IPX203， SPN-830，以上 10 个均为 ST 药物，其中仅 Istradefylline (Nouriast)为 NCE，其他均为 Reformulation。 截至 2024 年 3 月，PD 在研管线共 163 个（87 个 ST，76 个 DMT），处于 3 期阶段管线有 16 个。