自身免疫类疾病与治疗手段详解

治疗手段层出不穷，创新药大有可为。

1.慢性阻塞性肺疾病（COPD）：不能完全逆转的呼吸道疾病

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一种慢性呼吸系统疾病，包括慢性支气管炎、慢性呼吸衰竭、肺气肿等，以通气阻塞为重 要特征。COPD患病率估计为7.6%（95%CI 6-9.2%）。COPD的发生通常与吸烟有关，吸烟使得患病风险增加4倍，并可能 导致慢性呼吸衰竭。

全身性炎症在COPD及其主要合并症的发病机制中都发挥了作用。 全身性炎症的经典定义为循环中促炎和抗炎细胞因子（如白细胞介素1β [IL-1β]和6 [IL-6]以及肿瘤坏死因子-α [TNF-α]）、天 然产生的细胞因子拮抗剂和急性时相蛋白（如c反应蛋白[CRP]、血清淀粉样蛋白a）水平升高2 ~ 4倍。 COPD的许多合并症（如心血管疾病、骨质疏松和代谢综合征）以低度全身炎症为特征，且部分COPD患者在病情稳定时 CRP、纤维蛋白原、IL-6、白细胞和TNF-α水平升高，提示存在持续的系统性炎症。

上皮来源的IL-33和TSLP可影响1型和2型炎症，并与 COPD的遗传相关。  IL-33是驱动2型和非2型炎症的IL-1家族的成员。上皮 损伤信号增加IL-33的表达和分泌，IL-33在气道上皮中 充当警报素，通过其跨膜受体ST2，导致固有和适应性 免疫细胞的募集和激活。 IL-33信号对免疫细胞的具体影响包括Th2分泌IL-4、 IL-5和IL-13；极化的2型或者激活巨噬细胞表型；以及 嗜酸性粒细胞脱颗粒和活性氧簇释放。

传统化药：支气管扩张剂，如长效 β2 受体激动剂 （LABA） 和长效毒蕈碱拮抗剂 （LAMA），以及抗炎药（吸入性皮质类固 醇，ICS），是当前情况下用于治疗 COPD 的两类主要药物。传统化药具有起效快，治疗方案成熟等优点。COPD目前基础一线 治疗药物仍是支气管扩张剂。但在预防和减少疾病进展方面没有表现出抗炎的能力。

生物制剂：单抗比小分子具有优势，比如对靶点的高亲和力和特异性，能够长时间活跃并具有较长作用持续时间（从数周到数 月）的代谢稳定性。生物制剂目前仍作为传统化药的附加治疗方案。2024年7月3日，度普利尤单抗获欧洲药品管理局（EMA） 批准作为COPD患者的附加维持治疗。

生物制剂前景优异：潜在靶点众多，包括TNF-α、CXCL8 和 IL-1β等。IL-33这一靶点的潜力在被不断发掘，IL-33 主要通过其对 先天淋巴样细胞的影响与将嗜酸性粒细胞募集到气道和骨髓中来发挥作用。以IL-33为靶点的在研药物包括依特吉单抗，Tozorakimab，与Torudokimab。

2.哮喘：反复发作的慢性气道性疾病

哮喘最常在儿童时期首次诊断，而在任何年龄都可能出现临床症状。65岁以上人群的首次哮喘诊断率（每年3.1%）与18-34 岁人群（每年4.0%）没有显著差异，其估计哮喘患病率为7%，这与总患病率相似。 早产史、早期肺部感染、鼻炎、吸烟和肥胖均是成人哮喘发病的危险因素。哮喘在女性（10.4%）中的患病率显著高于男性 （6.2%），不同地区的患病率差异也很大，从4.9%至12.7%不等。 根据我们的测算，2024年到2035年，国内患者规模将从5928万变动到5820万左右，其中接受创新药治疗的患者人群维持在 151-154万这个区间，经风险调整后的国内市场规模有望在2035年达到222亿。

哮喘是一种以可逆性气流阻塞、支气管高反应性 （BHR） 和气道炎症反复出现症状为特征的疾病，其临床表现从轻度到重 度不等。哮喘患者的气道上皮和黏膜下层发生多种病理变化，这些变化统称为气道重塑。  哮喘患者的气道显示出相当大的结构重塑，包括杯状细胞增生，上皮下纤维化和平滑肌体积增加。

半乳糖凝集素-10和活性β类胰蛋白酶等位基因与哮喘相关RV感染和ATG5阻断激活ILC2细胞，而TLR9结合抑制激活。IL-25促 进了M2型巨噬细胞的发展;阻断RGMb可抑制IL-5和IL-13的产生。 HDM增加肺泡巨噬细胞ApoE表达和效应T细胞IL-10表达;ApoE激活炎症小体。IL-13增加平滑肌对各种刺激的反应性。HDM通 过C3a增加上皮细胞聚焦，导致单核细胞募集。上皮应激产生与哮喘相关的3-NT，以及ErbB2表达减少和伤口愈合受损。

临床中，常采用达到哮喘控制所采用的治疗级别来进行分级。轻度哮喘：经过第1级、第2级治疗能达到完全控制者；中度哮喘： 经过第3级治疗能达到完全控制者；重度哮喘：需要第4级或第5级治疗才能达到完全控制，或者即使经过第4级或第5级治疗仍 不能达到控制者。

国内的短期控制治疗通常不涉及生物制剂，长期维持治疗中，生物制剂使用顺位低于糖皮质激素和β受体激动剂。但是根据全 球哮喘防治创议（GINA）2023年更新的指南文件，对于存在特定生物标志物（嗜酸性粒细胞增多或FeNO上升）的患者，可以 优先使用生物制剂。推荐的生物制剂包括：IgE抗体、IL5类抗体、IL4类抗体及TSLP抗体。

3.免疫性血小板减少症（ITP）：常见的出血性疾病

免疫性血小板减少症（ITP）是一种以单纯性血小板减少为特征的自身免疫性疾病。 患者在就诊时可能无症状，或出现轻度至危及生命的皮肤黏膜出血。约有5%的ITP患者出现严重出血，但在诊断后5年内导致 住院的出血发生率约为15% ITP患者发生静脉血栓栓塞的风险是一般人群的2倍。

免疫性血小板减少症（ITP）是一种罕见的自身免疫性疾病，其原因是以滤泡辅助性T细胞为主T细胞的异常反应刺激自身反 应性B细胞的增殖和分化，产生抗血小板自身抗体促进巨噬细胞吞噬血小板。巨噬细胞作为ITP的主要抗原提呈细胞，促进了 自身免疫应答的持续。此外，CD8 T细胞增加血小板凋亡。除了这种外周血血小板的破坏外，针对巨核细胞的免疫反应所导 致的骨髓生成异常也会加剧血小板减少。

4.大疱性皮肤病：皮层受损剥离，症状严重的罕见病

此类疾病来自于免疫系统错误攻击皮肤中的细胞粘着因子，导致皮肤细胞失去连接而产生水泡。是一种较为罕见但十分严重 的疾病。天疱疮表现为表皮细胞之间的松解，而类天疱疮则是表皮与真皮发生分离。最常见的类型包括：寻常型天疱疮、叶 状天疱疮和大疱性类天疱疮。

寻常型天疱疮2022年市场规模约为4.52亿美元。根据地区不同，世界范围内每十万人中0.38至30人患有此种疾病，而在老年 人中发病率显著提升。2018年罗氏制药的利妥昔单抗（美罗华）通过FDA审批成为批治疗中重度天疱疮的一线药物。这也是 常见大疱性皮肤病的治疗药物中，仅有的生物制剂或化学抑制剂。

2018年罗氏制药的利妥昔单抗（美罗华）通过FDA审批成为批治疗中重度天疱疮的一线药物。这也是常见大疱性皮肤病的治 疗药物中，仅获批的创新药类产品。

利妥昔单抗与2003年在中国上市，国内专利在2013年到期，并于2017年进入医保。2019年，上海复宏汉霖生物制药有限公司 的利妥昔单抗注射液（汉利康）作为国内首个仿制药获批上市。近年来，医保谈判和仿制药竞争导致售价不断降低。目前利 妥昔单抗在国内适应症为各类血液瘤，不包括大疱性皮肤病。

在美国市场上，利妥昔单抗的抗体成分核心专利以及氨基酸序列专利分别于2015年和2018年到期。而在利妥昔单抗在具体适 应症方面专利已经于2015-2022年之间集中到期，主要适应症中，仅剩治疗对TNF-α反应不充分的类风湿关节炎专利（2025年 到期）。因此，自2019年开始，美罗华的销售收入出现了大幅度下降。