小核酸药物优势及未来方向是什么？

未来方向在不断验证的新靶点与 肝外靶向。

1、小核酸成药性得到持续验证，销售额已经突破 35 亿美元

小核酸药物是指长度较短，通过碱基互补配对原则通常作用于细胞内的 mRNA， 以达到调控蛋白表达，进而完成疾病治疗的药物。具体分子形式上，已经验证的 成药效果较好的有反义寡核苷酸（ASO）和小干扰 RNA（siRNA）。截至目前， 已经获批上市且仍在销售的小核酸药物共 13 款，其中 8 款 ASO，5 款 siRNA。 小核酸药物的成药性已经得到持续验证，2022 年，统计到小核酸药物销售额总 额已经超过 35 亿美元。

小核酸药物理论上具备诸多优势。由于小核酸药物作用在中心法则的 mRNA 环 节，在蛋白质翻译前起效，因此理论上相较于蛋白药物具备更广泛成药的特点， 对蛋白不可成药的靶点同样有潜力攻克。同时小核酸针对 mRNA 序列起效，因 此设计方向明确，药物开发周期短。并且 siRNA 引起的靶向 mRNA 的降解可重 复起效，因此具有一次给药，长期有效的潜力，可以提高患者依从性。

2、从基本原理出发，小核酸药物未来方向在不断验证的新 靶点与肝外靶向

ASO 与 siRNA 作用机理各不相同，但均调控 mRNA 的表达。ASO 的作用机理更加多样，首先可以通过调控 pre-mRNA 的剪切来完成成药机制。Pre-mRNA 是 DNA 转录的初产物，其中含有内含子与外显子。Pre-mRNA 移除非编码的内 含子，将外显子连接后成为成熟的 mRNA，进而完成翻译的过程。错误的 pre-mRNA 的剪接可能会导致翻译的蛋白结构错误，进而影响蛋白质功能，导致 疾病的发生。ASO 能够通过结合 pre-mRNA，进而“掩盖”剪接信号从而导致 剪接体选择性地跳过或者保留某段序列，进而修正翻译阅读框，从而产生正常的 或有功能的蛋白质，进而完成疾病的治疗。

针对杜氏肌营养不良和脊髓性肌肉萎 缩症的 ASO 药物 Exondys 51、Vyondys 53、Spinraza 等均以此机理成药。ASO 还可以通过与标靶 mRNA 结合后，使内源性 RNA 酶 H1 识别 RNA-DNA 双链催 化降解 mRNA，进而完成抑制蛋白表达的作用。针对家族性淀粉样多发性神经病 变（hATTR）与家族性乳糜微粒血症的 ASO 药物 Tegsedi 与 Waylivra 即以此机 理成药。 siRNA 的作用机理为特异性降解 mRNA，双链的 siRNA 进入细胞后结合 RNA 诱导沉默复合体 RISC，双链被分离，其中一条单链将引导 RISC 结合标靶 mRNA 并催化切割与 siRNA 反义链互补的两端，最终使 mRNA 降解，完成蛋白表达的 下调，进而治疗相关疾病。此机理与 ASO 的第二种机理均为下调蛋白表达，因 此在相同适应症 hATTR 上既看到 ASO 药物的上市，又看到 siRNA 药物的上市。

由于小核酸药物本身的不稳定性，因此化学修饰与递送系统同样是成药的关键。 单链或双链 RNA 本身容易被降解，同时小核酸药物需要穿膜到细胞质或细胞核 内发挥作用，因此存在递送效率过低的问题。小核酸整个递送过程由“体内循环 -器官靶向-细胞摄取-内吞体逃逸-结合靶标 mRNA”构成。小核酸药物在体内循 环的稳定性可以由化学修饰加强，靶向器官与细胞的摄取可以由生物偶联、递送 系统或局部注射解决。而内吞体逃逸效率是目前尚未解决的问题。 ASO 由于分子量较小，透膜性相对较强，因此经过化学修饰的 ASO 无需额外的 递送平台同样可以到达靶向部位。siRNA 由于分子量相对较大，因此需要额外的 递送平台，脂质纳米颗粒（LNPs）与 GalNAc 共轭递送系统是已经成药的平台， GalNAc 是去唾液酸糖蛋白受体（ASGPR）的配体，ASGPR 是一种内吞性受体， 在肝细胞的膜表面上高度特异性地表达，而在其他细胞中几乎不表达，因此用于 肝脏的高效靶向。

从小核酸药物的机理出发，小核酸药物通过调控蛋白表达水平成药，目前较为成 熟的靶向递送平台为肝脏递送。因此未来的发展方向有：1）在已经成功的器官 递送平台上（主要指肝脏）发掘可以通过调控蛋白表达治疗的疾病，发掘新靶点； 2）开发肝脏外靶向的递送系统，进一步扩充治疗领域。