创胜集团产品管线、研发实力及生产优势分析

在研发方面，公司已建立涵盖十种用于治疗肿 瘤、骨科及肾病创新分子的产品管线。

公司的研发管线涵盖了肿瘤、骨科、肾病等领域，目前已有十个治疗用抗体新药 分子。肿瘤管线包括靶向具有潜在协同作用机制的主要癌症通路的多种创新且差 异化生物分子，针对存在巨大医学需求缺口的胃肠道肿瘤适应症。重点项目 TST001 是靶向 Claudin18.2 的潜在同类最优人源化抗体，拥有同类最优潜力，在 全球 Claudin18.2 单克隆抗体研发进度最快的临床项目中排名第二位，在中国排名 首位。TST001 目前正在包括中国、美国、欧洲等全球市场同步开发，目前处于 II 期开发，预计将于 2023 年年中进入 III 期临床试验。MSB0254 是一种人源化 VEGFR2 单克隆抗体，目前已完成 I 期研究；TST005 为靶向 PD-1/PD-L1 及 TGFβ通路的双重功能人源化抗体，目前正在进行 I 期试验；TST003 和 TST010 处于 IND 筹备阶段。非肿瘤管线专注于骨科和肾病中具有高度未满足医疗需求的新适 应症。TST002(Blosozumab)用于治疗骨质疏松，目前在中国的 I 期研究已完成首 例患者给药；TST003 临床试验申请已于 9 月获美国 FDA 批准，TST004 临床试验 申请已于 10 月获美国 FDA 批准。

TST001 是公司通过其独立开发的免疫耐受突破（IMTB）技术平台开发的全球范 围内的第二个 Claudin18.2 靶向抗体治疗候选药物。Claudin 18.2 是一种紧密连接 蛋白，其表达严格限于正常胃黏膜的分化上皮细胞。公开数据表明，Claudin 18.2 经常在胃食管癌、胰腺癌、肺癌及其他类型的实体瘤中过度表达。TST001 具有更 高的亲和力，增强的 ADCC 和 CDC 活性，其在多个 PDX 的动物实验当中展示出 了更强的抗肿瘤活性和与多个其他通路抑制剂的潜在协同作用。自 2020 年 8 月来，公司于中国和美国均一直在进行 TST001 的临床试验，目前处于 II 期开发阶 段，预计将于 2023 年上半年进入 III 期临床试验。

Claudin 18.2 位于细胞外膜，有暴露的细胞外环供单抗结合。高度的组织特异性和 肿瘤特异性使得 Claudin 18.2 成为极有潜力的新一代癌症靶向治疗目标。TST001 通过抗体依赖性细胞毒性（ADCC）和补体依赖性细胞毒性（CDC）机制杀死表达 Claudin18.2 的肿瘤细胞。利用先进的生物加工技术，TST001 的岩藻糖含量在生产 过程中大大降低，进一步增强了 TST001 的 NK 细胞介导的肿瘤杀伤活性。

TST001 是一种重组人源化抗体，可特异性结合 claudin18.2(CLDN18.2)蛋白的细胞 外结构，通过抗体依赖性细胞毒性(ADCC)和补体依赖性细胞(CDC)毒性机制杀死 肿瘤细胞。 临床前数据显示，TST001 具备同类最优/同类首创设计潜力：其对 CLDN18.2 具 有更高的结合亲和力；降低了抗体 Fc 区岩藻糖水平，进而提高了 FcR 对 NK 细 胞的结合以及 ADCC 活性；或与免疫疗法、血管生成抑制剂和化疗具备联合治 疗潜力；其专有的 CDx 诊断抗体，对 CLDN18.2 具有高度特异性。

临床前数据显示，TST001 体内抗肿瘤活性优于 IMAB362，且其与 PD-1 抑制剂具 有协同作用。

2022 年 9 月，TST001 联合 CAPOX 作为晚期及转移性胃癌或胃食管连接部癌一 线治疗的 I/II 期临床试验剂量扩展队列研究的中期安全性和疗效数据已在 2022 年 ESMO 大会展示。 该研究的主要目的是评估 TST001 联合 CAPOX 作为局部晚期不可切除或转移 性胃癌及胃食管交界部癌患者一线治疗的安全性、耐受性和初步疗效。

截至 2022 年 8 月 4 日, 共有 51 例患者入组并接受了治疗，其中包括在扩展阶段 以 6mg/kg 每三周(Q3W)剂量接受 TST001 联合 CAPOX 治疗的 36 例患者。

研究显示：PK 相关暴露量 (Cmax and AUC) 随着 TST001 剂量的增加而增加，有 效的 t1/2 约为 4 至 7 天；接受 CAPOX 联合治疗的患者的 PK 曲线与接受单药 治疗的患者基本一致。

截至 2022 年 8 月 4 日，18 名患者进行了至少一项肿瘤评估，其中 15 人拥有可 测量的病灶。

研究结果显示，治疗中出现的不良事件(TEAE)大多为 1-2 级。有 7 名(17.9%)患者 经历了 3 级或更高级别的不良反应。

从临床研究结果来看，TST001 联合 CAPOX 作为胃癌及胃食管交界部癌患者一线 治疗的药物耐受性良好，并且观察到了令人鼓舞的抗肿瘤活性。公司正在筹备 TST001 的 III 期临床试验。 2022 年 11 月 8 日至 12 日，公司于美国麻萨诸塞州波士顿举办的第 37 届癌症免 疫治疗学会(SITC)年会上公布了与 TST001 相关的研究。该研究调查了 Claudin18.2 在中国 G/GEJ 腺癌患者手术切除标本中的表达情况及其与 PD-L1 表达的相关性。 该研究使用公司自主开发并拥有专利的 Claudin18.2 特异性免疫组化抗体 14G11 和商业化 PD-L1 检测试剂盒(PD-L1 IHC 28-8 pharmDx)，共评估了 300 例手术切 除的 G/GEJ 腺癌组织样本，216 例(72%)组织样本的 Claudin18.2 染色为阳性（即 ≥10%肿瘤细胞的 Claudin18.2 膜染色强度≥1+）。对于 PD-L1 表达，51 例(17%) PD-L1 联合阳性分数(CPS)≥5。约 19% (n = 41/216)的 Claudin18.2 阳性样本也显 示 PD-L1 CPS≥5。研究结果未观察到两种标志物表达之间的相关性。

TST001 是靶向 Claudin18.2 的潜在同类最优人源化抗体，拥有同类最优潜力，在 全球 Claudin18.2 进度最快的临床项目中排名前两名，在中国排名首位。

Zolbetuximab (IMAB362)是一种对 Claudin 18.2 的亲和力较高的嵌合抗体，能够诱 导在自然杀伤细胞产生 ADCC 及 CDC，并诱导杀死肿瘤细胞。但是 Zolbetuximab 只对 Claudin18.2 高表达的病人有效，对表达水平中等或较低的患者效果不明显。 TST001 是利用免疫耐受屏障突破技术设计的下一代抗体，其具有更高的亲和力和 更强的 NK 细胞介导的 ADCC 肿瘤杀伤活性，这也意味着它对 Claudin18.2 高、中 表达水平的病人均有效，因此具有更广阔的市场。

公司一开始就选择了对 TST001 进行中美两地申报，其试验进展速度较快，未来 或将拥有更大的市场。此外，TST001 在 2021 年 7 月份获得了 FDA 授予的孤儿药 称号，在美国可拥有更好的定价权。

医生在给病人开精准治疗靶向药物时，需要病人去做伴随诊断，以此确定病人适 合该药物的治疗。但伴随诊断的抗体开发有时比治疗的抗体开发还要难。公司在 开发 TST001 的同时开发伴随诊断，可以更加准确地检测 Claudin18.2 的表达。

相比 IMAB362，TST001 可覆盖的 Claudin18.2 患者群体更多。此外，一线患者的 数量远远高于末线患者，Claudin18.2 主要针对一线患者，相比其他主要针对末线 患者的例如 CAR-T、ADC 和双抗等产品， 商业化价值更高。

公司准备采用连续灌流生物工艺技术生产 TST001，能够显著降低生产成本。凭借 超高细胞密度连续灌注工艺及专有细胞培养基的强大功能，公司已实现大于 6g/L 的日容积生产率，且多条细胞株的产量较传统流加工艺提高最多 5 至 10 倍。

TST005 是一种双重功能融合蛋白，能够同步阻断 PD-L1 检查点蛋白及 TGF-β 信号传导，以促进抗肿瘤应答及治疗疗效。其适应症主要是实体瘤（HPV 阳性 及 NSCLC 等），目前正在进行 I 期试验，预计将于 2023 年第一季度完成 I 期研 究的剂量递增阶段。 作用机制：肿瘤细胞上的 PD-L1 与活化 T 细胞上的受体 PD-1 结合产生一个负信 号，阻滞 T 细胞增殖、存活和效应功能。另一方面，由免疫细胞、肿瘤细胞或基 质成纤维细胞产生的 TGF-β可阻断 T 细胞浸润并抑制 T 细胞杀死肿瘤小胞的能 力。

TST005 作为一种双功能融合蛋白，设计同时阻断 PD-L1 和减少 TGF-β信号传 导，与 M7824 相比，在同等剂量下，在肿瘤中可以更彻底地抑制 TGF-β通路， 其在临床前研究中展现出更优异的抗肿瘤活性和可耐受安全性特征。

MSB0254 是一种高亲和力的人源化抗 VEGFR-2 单克隆抗体，具有抑制肿瘤血管 生成的抗肿瘤作用机制，由公司通过其抗体发现平台开发。MSB0254 对 VEGF-A、 -C 和-D 与 VEGFR-2 的结合具有阻断作用。在临床前肿瘤模型中，MSB0254 替代 药表现出较强的抗肿瘤活性、可接受的临床前毒性和理想的 CMC 特性。其适应症 是实体瘤，目前已完成 I 期研究。 与正常内皮细胞相比，VEGFR-2 在多种类型肿瘤的新生肿瘤血管内皮细胞中过度 表达。血管内皮细胞的血管通透性、存活和迁移都受 VEGFR-2 信号通路控制。 VEGFR-2 抑制剂已被证明能够抑制肿瘤诱导的血管生成并有效抑制肿瘤生长，因 此对多种类型的肿瘤有潜在的治疗作用。

TST002 (Blosozumab) 是一种针对严重骨质疏松的人源化抗硬骨素单克隆抗体候 选药物，具有增强骨合成代谢和抗骨吸收的双重作用，可促进骨骼形成并抑制骨 质流失，从而能快速提升骨骼密度和增加骨骼强度。礼来制药在美国和日本完成 对 Blosozumab 的 II 期研究后，创胜集团在 2019 年授权引进了该款用于治疗骨质 疏松的药物以在大中华区进行开发及商业化，目前其在中国的 I 期研究已完成首 例患者给药。 硬骨抑素是一种由 SOST 基因编码并在骨细胞中产生的糖蛋白，是 WNT/β 连接素 信号通路的抑制剂，刺激着成骨细胞分化和骨形成。硬骨抑素单克隆抗体通过抑 制硬骨素的活性，能够促进骨形成、减少骨吸收、增加骨密度和骨强度，从而扭 转骨质疏松的症状。

在礼来开展的 Blosozumab 针对低 BMD（骨密度）的绝经后妇女的一项随机、双 盲、安慰剂对照的多中心 2 期临床试验中，Blosozumab 治疗令脊柱、股骨颈及全 髋关节 BMD 较安慰剂有统计学意义上显著的剂量依赖性增加。在最高剂量组中， 与基线相比，于 12 个月内脊柱 BMD 升高了 17.7%，股骨颈 BMD 升高了 6.2%， 全髋关节 BMD 升高了 6.7%。

TST003 是一种高亲和力人源化单克隆抗体，靶向在多种人类癌症（尤其是食管癌、 胰腺癌、胃癌、结肠癌、肺癌、乳腺癌及前列腺癌等）的基质细胞中高度表达的 调节蛋白。在临床前研究中，TST003 在体外及体内均表现出显著的抗肿瘤活性。 此外，TST003 可作为单药疗法或与免疫检查点抑制剂及/或其他抗肿瘤药物联用，有望成为一种新型癌症治疗方法。已于 9 月获得美国 FDA IND 批准。目前其处于 IND 筹备阶段。

MSB2311 是 pH 依赖性结合 PD-L1 的人源化抗体。MSB2311 阻断了 PD-L1 和 PD1 的相互作用，从而能重新激活肿瘤微环境中被抑制或衰竭的抗肿瘤效应 T 细胞 功能。临床前研究结果表明，MSB2311 在同源小鼠模型中可高效抑制表达 PD-L1 的肿瘤生长。MSB2311 的两项 I 期研究已于美国和中国完成，目前即将在中国进 行 II 期临床研究。

ST004 是一种靶向甘露聚糖结合凝集素丝氨酸蛋白酶 2(MASP2)的人源化单克隆 抗体，被设计为可防止由凝集素通路补体活化介导的炎症及组织损伤。TST004 的 临床试验申请已获 FDA 批准。 TST010 在临床前肿瘤模型中显示出强大的选择性 Treg 清除活性，可在肿瘤微环 境中释放 T 效应子，诱导免疫介导的癌细胞杀伤。目前其处于 IND 筹备阶段。

公司的 IMTB 技术平台能够生成针对难以在啮齿动物中生成的非保守及保守蛋白 质的抗体及透过使用传统平台发现难以发现的隐藏表位。因此公司能够获得具有 经扩展的表位多样性、差异化的生物特性及强大的 CMC 特性的先导候选抗体，从 而甄选具有增强的成药性及知识产权地位的候选分子。公司目前已利用该平台生 成了 TST001、TST005、TST003 和 TST010。

转化研究平台能够建立肿瘤对试验药的反应模型，为临床研究的设计及开展提供 指引，并能评估使用靶向不同信号通路疾病药物的联合疗法选择。此外，公司有 着使用免疫组织化学可筛选抗体进行靶标检测的平台，并开发免疫组织化学检测 方法于临床试验中筛选患者，从而可通过招募就选定适应症对药物治疗应答可能 性高的患者最大化试验成功率。

生物药的 CMC 开发包括候选分子成药性验证、细胞系开发、细胞培养/纯化工艺 开发、分析方法开发、制剂开发、GMP 生产等。公司拥有一支能力全面的 CMC 开发团队，可全方位覆盖生物药开发的各个技术环节。凭借连续化工艺（ICB）平 台和模块化生产设施等先进设备与技术，公司能够很好地平衡速度、质量和成本， 将有成药潜力的候选分子迅速推进至 IND 申报及临床开发。

公司采用全球化策略以最大程度提高营运效率。同时，公司利用美国高效的监管 审批路径以加快在美国的 IND 申请及前期临床试验并推进在中国的临床试验。公 司设计的试验可让各试验的临床数据用于汇总分析及全球注册，多地区临床试验 的临床数据使药物可在已计划的国家及地区进行未来的适应症扩展。此外，公司 的全球临床开发及监察团队分别设在北京、上海、广州和美国普林斯顿。

公司已在杭州建设一体化运营的下一代 GMP 制造设施 T-BLOC。T-BLOC 具有 高度的灵活性与可扩展性，能够大幅降低重新配置生产条件时的经济成本。生产 全流程采用一次性技术，且生产基地已将产品安全和工艺稳定性纳入考量，在生 产时能够将上下游、除病毒前后步骤等均各自分隔在不同区域。目前该设施已用 于毒理试验批次的原料药和成品药、I 期、II 期、III 期临床产品的生产，预计 商业化产品的年产量最高可达 1,000kg 蛋白质。

公司正在开发及启用一体化连续流生物工艺（ICB）的连续制造平台。该平台将 专有的、高生产率、连续的上游灌注工艺与公司与默克集团共同开发的自动化连 续下游生产工艺整合，能以最低的商品成本获得最大的设施产量。凭借超高细胞 密度的连续灌装工艺及专有的细胞培养基，公司已实现业界领先的>7g/L 的日容 积生产率，且多条细胞系产量较传统分批补料工艺提高 10 至 20 倍。

公司生产基地目前拥有多个 200~2000L 原液生产线和一条全自动带隔离器的制剂 灌装生产线，并预留了生产线扩增空间，预计未来年产能可超过一吨（1,000 千克/年）。截至 2022 年第一季度，该 GMP 生产基地已运营 4 年，承接内外部项目的 五十余批 GMP 批次生产，成功率 100%。