PDC组成部分、优劣势、研发进度及核心问题是什么？

机遇与挑战并存。

1.PDC 药物原理与优劣势对比

多肽药物偶联物 （peptide drug conjugate，PDCs) 是继抗体药物偶联物 (ADC) 之 后的下一代靶向治疗药物。PDC由三个部分组成：靶向肽、连接子、细胞毒性药物， 通过一个连接子将特定的多肽序列与细胞毒素共价结合。PDC中的制导部分细胞靶 向肽通过受体介导的内吞作用将药物偶联物运送至细胞内，将细胞毒素以提高局部 浓度的形式靶向递送至肿瘤部位后通过肿瘤微环境激活，重新释放毒素药物，从而 杀伤肿瘤细胞。此外，由于PDC使药物集中在靶标组织，降低了其它组织中的毒素 浓度，可以降低不良反应，提高有效性。

PDCs 其核心优势是增强细胞通透性和提高药物选择性。两款药物现已获美国食品 药品监督管理局（FDA）批准上市，在过去几年中，制药公司一直在开发 PDC 作 为癌症、2019 冠状病毒病（COVID-19）、代谢疾病等领域的治疗对策。PDCs的 治疗效果显著，但PDC作为治疗药物存在稳定性差、生物活性低、研发时间长、临 床开发过程缓慢的缺点。

2.PDC 上市药物与 PDC 在研管线梳理

PDC药物有其独特优势，赛道正处于早期阶段。2018年1月，美国FDA批准诺 华研发的全球首款PDC药物Lutathera，用于治疗生长抑素受体阳性的胃肠胰腺神 经内分泌肿瘤（GEP-NETs）成人患者。Lutathera是一款Lu-177标记的生长抑素 类似物肽，其作用机理是通过生长激素抑制素受体的细胞结合而起作用，该生长抑 素受体可存在于某些肿瘤上。在与这些受体结合之后，药物进入细胞，通过辐射来 损伤肿瘤细胞。

另一瞩目的研究成果是Bicycle公司的双环肽系列PDC。Bicycle的双环肽具有高靶向 性、稳定性和亲和力。BT1718为可裂解的二硫键连接载荷毒素DM1和双环肽组成， 现处于临床I/II期状态。研究表明双环结构使肽的表面积更大，可以与蛋白的表面结 合，提高了双环肽的结合亲和力与选择性。

PDC可以弥补传统小分子化学药的缺陷，实现药物的靶向投递，以较低的剂量、更 好的效果治疗肿瘤。多肽可对靶点表现出较高的亲和力与特异性，同时可转化为高 效力药物，将药物的副作用显著降低。与ADC药物相比，PDC药物具有分子量小、 更好的肿瘤穿透性、免疫原性低、可大规模合成、相对较好的药代动力学等特点， 同时也由于其不稳定性和多肽的生物利用率低造成了一些局限性。

3.PDC 药物的核心—稳定性问题

PDC 稳定性差的问题已经在通过各种方法来解决，例如环化和装订肽、减少天然蛋 白氨基酸的使用、通过改变给药剂型提高生物利用度、通过化学修饰减慢肾脏清楚 及通过纳米材料增强 PDC 的 PK 特性等。这些已建立的方法已被证明可以通过改善 细胞通透性、增强化学和蛋白水解稳定性、降低肾脏整体清除率等途径来改善多肽 的 ADME 性质，从而延长循环半衰期，这为帮助 PDC 进入临床试验提供了极大潜 力。

1．PDC增加稳定性的选择—肽的选择

PDC中的靶向多肽种类很多，分为两类：细胞穿模肽（CPPs，Cell Penetrating Peptides）和细胞靶向肽（CTPs, Cell Targeting Peptides）。CPPs和CTPs都是提 高细胞毒素局部浓度的形式靶向递送至患病组织，同时减少非疾病组织中毒素带来 的毒性效应，进而减轻不良反应，最终达到增效减毒的目的。CTPs是理想的载体分 子，因为它们具有与单抗相同的能力。它们与肿瘤细胞表面过度表达的受体具有高亲和力，而不表现出mAb的缺点。然而payload与多肽分子的结合尤为关键，因为 payload的空间结构会影响受体的结合和选择性，从而干扰受体的识别。因此，需要 了解多肽与受体之间的相互作用，才能合理的选择药物。 从结构上看，多肽包括很多类型，如线性肽、环肽、双环肽等。（1）线性多肽，具 有良好的亲水性，但稳定性较差，解决线性多肽的稳定性问题，可以更好的和蛋白 相结合，减少与蛋白间的相互作用。（2）双环肽，具有更大的表面积，可直接与蛋 白的表面结合，现有的两个双环肽间加linker的设计可以更好地利于提升靶结合亲合 力。（3）环肽，自身结构可以解决目标蛋白反应较慢，容易和目标外的不同蛋白进 行结合的问题。 肽的选择影响PDC药物的内吞效率，一旦靶点被选择，为PDC选择合适的肽也很重 要，这对疗效、药代动力学/药效学特征和治疗指数有显著影响。PDCs的理想肽应 具有较强的靶结合亲和力、高稳定性、低免疫原性、高效内化和较长的血浆半衰期。 在实际PDC药物多肽的设计中，通常也要参考靶向过表达蛋白的品种。如果设计穿 膜肽时，多考虑采用携带正电荷的多肽，能起到更好的穿膜作用。

PDCs跨膜转运和胞内裂解的有三种机制。PDCs的靶向肽/靶向小分子与膜受体结合 并介导PDCs的内吞作用（靶肽也可能引起下游细胞通路的改变），细胞穿膜肽可能 直接通过脂双层进入细胞。PDC 移动到酶浓度逐渐升高和酸度逐渐降低的细胞区室， 然后肽和小分子药物被释放到细胞质、细胞核或其他细胞器中。

2．PDC增加稳定性的选择—linker的选择

PDCs中使用的连接子类型不同，取决于其长度、稳定性、释放机制、官能团、亲水 性/疏水性和其他特征。根据不同类型药物的释放机制和循环稳定性，连接子主要分 为可裂解型和不可裂解型两大类。根据肿瘤微环境触发机制的不同，如高浓度谷胱 甘肽、低 pH 值和高浓度特殊蛋白酶，可裂解连接子又可分为化学裂解型和酶敏感 型。其中，化学可裂解的Linker包括：PH敏感的linker、二硫键linker、外源性刺激 切割linker。不可裂解的连接链不能被外部刺激激活，在肽代谢释放有效载荷后，不 可裂解的连接链才起作用。虽然可裂解连接链在开发靶向治疗药物方面更具优势， 但不可裂解连接链在体内代谢循环中更稳定。因此，可裂解或不可裂解的连接剂的 选择取决于靶向治疗药物的设计和作用模式的需要。

（1） 不可裂解linker（Non-cleavage linker）最简单的linker。碳链、酰胺键和醚 键都是不可裂解linker的常见形式。它们非常稳定，减少了血液中非首选药 物的释放，从而降低了潜在副作用的风险。同时，偶联药物可以灵活地实现 适当的靶标结合构象。由于链的长度和极性对于药代动力学和药理学特性很 重要，因此需要调整原子数和侧链以提供合适的长度和极性。

（2） PH 敏感linker（PH Sensitive Linker），为实现抗癌药物的控释而设计的pH 敏感接头具有pH 敏感键，可被酸快速水解。由于肿瘤细胞生长和代谢迅速， 肿瘤血管往往无法提供足够的营养和氧气。肿瘤细胞内无氧糖酵解产生乳酸， 由于缺乏肿瘤内部血管，乳酸不能完全排出，从而导致肿瘤组织内呈酸性pH。 生理pH 值为7.4，而癌症组织和核内体/溶酶体中的 pH 值分别为 6.85-6.95 和 4.5-6.5。 这种 pH 变化使 pH 敏感接头在循环系统中稳定， 一旦到达肿瘤微环境或细胞内或细胞器，它们将被切割并释放 有效 payloads。

（3） 酶敏感linker（Enzyme Sensitive Linker）, 酶敏感接头是一种特定的肽序列， 可用作药物和载体之间的可切割间隔物。由于环境PH值和血清蛋白酶抑制剂，蛋白酶通常在细胞外不活跃。这些酶敏感linker在血浆中具有良好的稳 定性，具有设计的水解位点。靶酶的位置和表达水平与肿瘤进展和转移相关， 允许靶向释放肿瘤部位的活性药物。因此，酶促裂解通常以高度特异性进行。

（4） 氧化还原敏感linker（Redox Sensitive Linker），二硫化物linker在谷胱甘肽 (GSH) 存在的情况下分解，谷胱甘肽是一种存在于胞质溶胶中的还原剂， 其胞内浓度比血浆中的浓度高1000 倍（通常胞内浓度为15 mM，胞外浓度 为15 μM），使二硫键在等离子体中热力学稳定。在肿瘤细胞中，血流的异 常状态导致缺氧，增加还原酶的活性，从而增加谷胱甘肽的浓度，然后二硫 键被分解，将细胞毒性有效载荷释放到肿瘤细胞中。

连接子的选择是设计 PDC 的关键因素之一，需要考虑到 PDC 所处的微环境，以 免干扰肽与其受体的结合亲和力和药物疗效。选择连接子时应该有以下几点核心要 求：（1）在到达靶点部位前的体循环过程中保持良好的稳定性，避免药物在非病理 部位释放造成的系统毒性；（2）PDC被靶细胞吞噬后，能被靶细胞内特殊微环境 出发，快速断裂释放药物分子；（3）疏水性不能过强，否则PDC易因疏水聚集造 成体内稳定性差，药效下降，同时产生强烈系统毒性及免疫副反应。

3．PDC增加稳定性的选择—Payloads的选择

有一系列细胞毒性药物可用于癌症治疗，但每种药物通常具有一定的局限性，其中 最大的局限性是药物对靶向癌细胞的非特异性，这样会对健康细胞造成危害，并导 致严重的副作用。而PDC则可以通过合适的载体将药物精准递送至肿瘤部位，并可 控释放，增强了细胞毒素的药代动力学性质，并且提高了治疗窗口。目前，常用的 细胞毒素有吉西他滨、阿霉素、紫杉醇、喜树碱等。柔红霉素和阿霉素具有相似的 作用机制，而吉西他滨，喜树碱和紫杉醇通过不同的机制发挥作用。 （1） 紫杉醇（Paclitaxel），紫杉醇是一种广泛用于治疗各种癌的细胞毒剂。它可 以特异性结合微管的β-微管蛋白亚基以阻止有丝分裂并引起程序性细胞死 亡。紫杉醇对人转移性乳腺癌的有效率为53%，对卵巢癌、食管癌和肺癌也 显示出有益作用。然而，紫杉醇在临床应用中会引起多种不良反应，包括血 液毒性、过敏反应和神经毒性。 （2） 阿霉素 (Doxorubicin) 是一种拓扑异构酶 II 抑制剂，在临床上以载有阿霉 素的药物洗脱珠 (DEB) 的形式广泛用于治疗多种癌症，特别是用于肝癌化 疗。

其他payloads包括靶向payloads, 靶向有效payloads主要是指在靶向细胞表面具有 特定受体的小分子。靶向有效payloads有许多应用，例如吉非替尼（一种表皮生长 因子受体激酶治疗剂，用作肿瘤抑制剂，一些靶向有效载荷，如叶酸和胆固醇，也 可以与功能肽结合以增强肽的作用。 除了细胞毒性有效payloads和靶向有效payloads外，许多其他有效payloads已应用 于设计 PDC，例如 siRNA 和反义寡核苷酸；siRNAs（短干扰RNA）是一类长度 为20-25个碱基对的双链RNA分子。一旦 siRNA进入细胞，它就会被整合到其他蛋 白质中，形成 RNA 诱导的沉默复合物 (RISC)；反义寡核苷酸 (AON) 是与选定序 列互补的单链DNA或RNA。它们与目标基因转录的信使 RNA (mRNA) 结合并将其 关闭，AON 被广泛用于干扰细胞中的生物过程。

PDC进入细胞后，毒素药物是最终导致靶细胞死亡的因素。因此，毒素药物的毒性 和理化性质可以直接影响药物杀死肿瘤的能力，从而影响疗效。通常，Payload的 选择必须具备以下四个要求：（1）明确的作用机制；（2）小分子量；（3）高细胞毒 性；（4）与肽化学偶联后保持抗肿瘤活性。