恒瑞医药如何进行创新药布局？

恒瑞医药的创新药布局，以肿瘤药为基础，向风湿免疫、代谢性疾病延伸，并拓 展到呼吸、眼科、核药等领域。

1、新药布局以肿瘤为基向慢病延伸

截至 2023 年 3 月，恒瑞医药已有 12 款创新药上市，其中 8 款为抗肿瘤药。肿瘤药占医院药品销售比例高。根据 PDB 数据库，医院中肿瘤药销售占比从 2015 年的 11.23%提升至 2021 年的 16.87%。行业主要增长因素来自于小分子靶向 治疗、免疫治疗、抗血管生成治疗等多种方式，给原有化疗带来的补充。恒瑞医药在国内医院肿瘤药的市场占有率 2021 年为 5.72%。肿瘤用药中，市场 占有率第一的企业为罗氏，2021 年市占率达到 10.74%，第二名为恒瑞医药，市占率 达到 5.72%。top10 药企集中度为 45.26%。恒瑞医药肿瘤药历年市场份额在 5-7%之 间。

1.1、乳腺癌：6个新药涵盖疾病全周期

根据阿斯利康 2021 年 ASCO 会议展示文件，乳腺癌可以分为 HER2+、HR+、 三阴乳腺癌三种，分别占乳腺癌的比例为 20%、65%、15%。 乳腺癌领域恒瑞医药产品覆盖各种基因型、各个疾病阶段。从 HER2 阳性的乳 腺癌晚期治疗开始，向早期治疗、其他基因突变进行扩展。已上市的药品有吡咯替尼、 达尔西利，其中吡咯替尼从 HER2 阳性乳腺癌的晚期 2L 治疗，向新辅助和术后延长 辅助延伸；HR+（HER2-）乳腺癌中，达尔西利已获批晚期 2L 治疗，目前向术后辅 助治疗延伸；三阴乳腺癌中，恒瑞布局了 BRCA 突变的 PARP 抑制剂氟唑帕利，和TROP-2 ADC药物。恒瑞医药在乳腺癌布局和阿斯利康接近，阿斯利康在乳腺癌中有6款产品布局， 恒瑞医药则有 2 款已上市药物和 4 款在研药物（合计 6 个）。

未来 3 年内公司乳腺癌业绩的增量，来源于： 1）吡咯替尼的晚期 1 线治疗、延长辅助治疗。新辅助治疗用药时间相对短（3 个 月），晚期二线治疗的 PFS 为 11.1 个月，我们预期 1 线用药治疗时间超过 12 个月、 术后延长辅助治疗时间为 12 个月（临床试验方案为治疗 52 周），晚期 1 线治疗+术 后延长辅助治疗+新辅助治疗的销售额预计能做到此前吡咯替尼销售额的 2.3 倍。晚 期 1 线治疗联合曲妥珠单抗，鉴于曲妥珠在乳腺癌 1 线治疗中的广泛使用，吡咯替 尼有望快速上量。 2）占比约 65%人群的激素受体阳性患者中，CDK4/6 抑制剂达尔西利 2023 年 1 月谈成晚期 2 线治疗用药带来的增量，以及向晚期 1L、术后辅助治疗带来的增量。 2022 年 ESMO 更新了达尔西利的 PFS 数据，DAWNA-1 研究显示达尔西利联合氟 维司群 2 线治疗的 PFS 为 16.6 个月，超过 1 年。

术后辅助市场的拓展价值大。3 个已获批 CDK4/6 抑制剂 2022 年全球销售额达 到 88 亿美元。礼来的阿贝西利获批术后辅助治疗，其 2022 年销售增速达到 84%， 是唯一获批术后辅助治疗的 CDK4/6 抑制剂，表明术后辅助市场的拓展价值大。按原 有恒瑞的乳腺癌销售能力估算（CDK4/6 抑制剂能达到吡咯替尼的患者覆盖率），由 于激素受体阳性的患者基数是 HER2 阳性的 3 倍以上，参照达尔西利的月费用（0.6 万，吡咯替尼为 1.09 万），2L、1L 和术后辅助治疗预计可以达到约 55 亿销售规模。

3）三阴乳腺癌中 BRCA1/2 突变的 PARP 抑制剂氟唑帕利带来的少量增量。国 内已上市 PARP 抑制剂抑制剂暂无乳腺癌适应症获批，辉瑞的他拉唑帕尼 2018 年美 国获批乳腺癌适应症，但中国尚未上市；恒瑞医药差异化拓展在 HER2 阴性乳腺癌 患者中伴有 BRCA 突变的人群。三阴乳腺癌中，除 PARP 抑制剂外，恒瑞医药还有 TROP2 ADC 药物布局。

1.2、肺癌：免疫治疗的跟进者

肺癌领域，恒瑞的布局为免疫检查点抑制剂卡瑞利珠（PD-1 单抗）、SHR-1316 （PD-L1 单抗，阿得贝利）、SHR-1701（PD-L1XTGF-β 双抗）、法米替尼、HER3 ADC，SHR-2002（PVRIG/TIGIT）。其中卡瑞利珠单抗已上市，阿得贝利于 2023 年 3 月上市，法米替尼处在 III 期临床，SHR-1701 处在 II 期临床，SHR-2002 处在 I 期 临床。

未来 2 年内，恒瑞医药肺癌适应症的收入驱动因素来自： 1）小细胞肺癌领域的覆盖。广泛期小细胞肺癌公司的 PD-L1 于 2023 年 3 月获 批上市。根据 CSCO 肺癌指南，小细胞肺癌占肺癌比例的 13%-17%。 2）非小细胞肺癌中，对于驱动基因阴性的患者，卡瑞利珠的覆盖。 3）法米替尼在联用卡瑞利珠后，若带来临床获益，法米替尼的增量。 由于小细胞肺癌中竞争格局好，同期治疗方案少，且现有 PD-L1 的月用药金额 相比 PD-1 的月用药金额更高，预计肺癌领域峰值销售额为 47 亿元。

3.1.3、胃癌：ADC和双抗拓展早线治疗

恒瑞医药胃癌领域药物布局包括 SHR-A1811，阿帕替尼，卡瑞利珠，SHR-1701 这 4 个品种，其中阿帕替尼已上市，其他三个品种在临床阶段；SHR-A1904 为 Claudin18.2 ADC 药物，处于 I 期临床阶段，参考癌种中蛋白表达水平，预计会在胃 癌中申报。

胃癌空间测算： 恒瑞在胃癌销售目前依靠阿帕替尼的晚期 3L 治疗，后续依靠 SHR-A1811 进攻 HER2+阳性人群晚期 1L 治疗，以及多药联用布局 Her2-人群；其他还有储备的是 PDL1XTGF-β 双抗。 胃癌各种治疗方式患者的生存时间有限，根据 CSCO 胃癌指南 2022，晚期胃癌 的标准治疗时间为 4-6 个月。恒瑞医药布局涵盖 HER2 阴性和阳性人群，考虑到 HER2-人群有多个免疫治疗组合的竞争、Claudin18.2 在研产品的竞争，HER2+人群 受到 HER2ADC 的竞争，胃癌产品潜在规模为 44 亿（已实现约 10 亿规模收入）。

1.4、前列腺癌：3个药物拓展多阶段治疗

前列腺癌为全球高发癌症，2020 年全球前列腺癌新发数为 141 万人，发病人数 排第五；根据海创药业的招股书，中国前列腺癌的新发数 2020 年达到 11.4 万人。前 列腺癌主流治疗思路为雄激素剥夺，包括手术和药物。恒瑞医药在前列腺癌的布局有 3 个新药：氟唑帕利、阿帕替尼、瑞维鲁胺。瑞维 鲁胺已获批适应症为转移性激素敏感性前列腺癌，且 2023 年 1 月谈判进入医保，在 临床阶段的包括早期阶段的局限性前列腺癌（瑞维鲁胺+ADT，III 期临床）、晚期阶段 的去势抵抗性前列腺癌（氟唑帕利+阿比特龙，III 期临床；氟唑帕利+阿帕替尼，II 期 临床；瑞维鲁胺+多西他赛，III 期临床）。

我们预计前列腺癌中恒瑞医药的销售额达到 18.8 亿规模，其中瑞维鲁胺 17.6 亿， 氟唑帕利 1.2 亿。瑞维鲁胺主要用途预计在转移性激素敏感性前列腺（高肿瘤负荷）， 以及转移性去势抵抗性前列腺癌 2L 治疗中。氟唑帕利在去势抵抗的前列腺癌的治疗 中，恒瑞的开发思路一是和阿比特龙联用，二是和阿帕替尼联用。由于 BRCA1/2 突 变合计在转移性去势抵抗性前列腺癌中占比约 5.6%，预计氟唑帕利在前列腺癌中销 售额峰值约 1.2 亿。

3.1.5、肝癌：辅助和1线治疗拓展空间

2020 年肝癌国内一年新发数 42 万人，为国内发病人群第四高的癌症。 肝癌布 局上，恒瑞医药的产品布局为卡瑞利珠和阿帕替尼，依靠药品组合，以及向发病的早 期阶段延伸的思路。 根据原发性肝癌诊疗指南 2022 和 CSCO 肝癌诊疗指南，肝癌的治疗为多学科 共同治疗，IIIa 以前可以选择手术切除、TACE、消融、肝移植；IIIa 期以后可以选择 包括 TACE、系统抗肿瘤治疗（免疫治疗、小分子靶向药治疗、抗血管生成治疗）、放 疗、对症治疗、肝移植、舒缓疗护。 肝癌适应症上，恒瑞医药于 2020 年先后收获在肝癌晚期 2L 的 2 个产品阿帕替 尼和卡瑞利珠，分别作为两个药物多适应症的拓展；2023 年 2 月收获双药组合于肝癌晚期 1L 的治疗；后续希望拓展的用途为肝癌根治性手术或消融后伴高复发风险人 群辅助治疗。

我们测算恒瑞医药的产品肝癌估计规模约62亿元，其中辅助治疗或者联合TACE 治疗预计 16 亿，晚期 1L 治疗 33 亿，晚期 2L 治疗 12 亿。由于晚期肝癌 1L 适应症 为 2023 年 2 月新获批，辅助治疗处于 III 期临床中，两者为肝癌的业绩驱动因素，预 计晚期肝癌 1L 治疗今年贡献增量。

1.6、淋巴瘤：自研和项目引进的组合

淋巴瘤治疗中恒瑞医药布局相对少，该赛道最大的品类 BTK 抑制剂，恒瑞暂无 同靶点产品上市（II 期临床阶段）。公司布局包括4款产品：至少经过 2 线及以上系 统治疗的霍奇金淋巴瘤的卡瑞利珠、治疗滤泡性淋巴瘤的林普利司已上市；治疗弥漫 性大 B 细胞淋巴瘤的 BTK 抑制剂处于 II 期临床，治疗外周T细胞淋巴瘤的 EZH2 抑 制剂 SHR2554 处于 I 期临床。

淋巴瘤赛道的短期增量来源于： 1）PI3Kδ 抑制剂林普利司的增长。复发和难治阶段的滤泡性淋巴瘤治疗药物 有 PI3K 抑制剂/EZH2 抑制剂/CAR-T，以及在研的双抗（比如罗氏的 CD3XCD20 双抗 mosunetuzumab），竞争相对激烈。拜耳的 Copanlisib 和 TG Therapeutics 的 Umbralisib 均属于PI3K抑制剂，另外2款已上市的 PI3K 抑制剂企业在美国市场自愿取消了 FL 适应症（Idelaisib和Duvelisib）。 国内市场石药集团引进的 Duvelisib（度维利塞）2022 年 3 月获批上市。 2）BTK抑制剂上市后本身的销售，以及和其他已有产品的联用。

在研的 EZH2 靶点药物：2020 年 1 月 FDA 批准 EZH2 抑制剂 Tazemotostat（他 泽司他）上市。他泽司他 2021 年全球销售额 0.3 亿美元，获批适应症对于他泽司他 的优选适应症是上皮样肉瘤，FL 适应症竞争相对激烈。开发思路上看，他泽司他寻 求和 BTK 抑制剂或者 BCL-2 抑制剂的联合用药开发。

BTK 抑制剂是目前淋巴瘤领域最大的品类，恒瑞医药的 BTK 抑制剂 SHR1459 海外授权给 TG therapeutics. 淋巴瘤药物不作为恒瑞医药的主要业绩驱动因素；参 考海外品种的开发，淋巴瘤用药开发属于联用的思路。恒瑞的 BTK 抑制剂上市后， 或可联合自身的 EZH2、PI3Kδ 抑制剂拓展市场。 根据弗若斯特沙利文的预测，到 2030 年国内 BTK 抑制剂预计达到 225 亿元规 模，2020-2025E 年收入复合增速为 58.6%，2025-2030 年收入复合增速预计为 11.5%。 按照 2021 年恒瑞医药在肿瘤领域的平均市占率 5.72%水平，来估算其远期在 BTK 抑制剂中的份额，预计 BTK 赛道恒瑞医药的销售收入达到 13 亿，联合其他产品搭配 销售合计按 20 亿估算。

1.7、风湿免疫病：JAK、白介素热门靶点布局

除肿瘤外，恒瑞也向风湿免疫、代谢性疾病药物进行拓展。自免类恒瑞医药布局 的靶点有 JAK、IL-17A。JAK 靶点在自免类适应症中体现优势。根据《Current and future status of JAK inhibitors》，类风湿性关节炎适应症方面，JAK 抑制剂体现的优势有 1）口服；2）对 生物药（TNF-α）耐药或不响应的患者用 JAK 抑制剂有效；3）使用生物药（TNF-α 抑制剂）容易产生抗体，治疗时间相对短，而 JAK 抑制剂的潜在治疗时间更长；皮 肤病（银屑病）治疗中，BMS 的 JAK 抑制剂 Deucravacitinib 皮肤病缓解上和 TNFα 抑制剂修美乐接近，但优势在口服剂型而非注射。

尽管 JAK 抑制剂的副作用被诟病（缺乏选择性），特异性好的 JAK 抑制剂在开 发中，用于减少副作用。恒瑞医药的艾玛昔替尼 SHR0302 为 JAK1 的选择性抑制剂，三期临床研究 RSJ10333，III 期临床显示其疗效达到方案预设的有效标准。 FDA 批准的 JAK1 抑制剂有艾伯维的乌帕替尼和辉瑞的阿布西替尼，乌帕替尼 2019年8月批准上市，2022年前三季度实现销售收入17.52亿美元，同比增长54%， 增长势头强劲，辉瑞的阿布西替尼上市时间短销售额较少。

已上市的泛 JAK 抑制剂， 2021 年销售额合计 73.00 亿美元（2022 年前三季度 销售额合计约 48.64 亿美元）。2022 年前三季度芦可替尼销量增加，其中诺华是由于 在骨髓纤维化和红细胞增多症中销售增加，incyte 在骨髓纤维化、红细胞增多症、移 植物抗宿主病中销售增加；礼来的巴瑞替尼由于新冠用途的影响 2022 年有回调，但 获批了斑秃适应症后有望扩大巴瑞替尼使用；托法替布销售额下滑主要是由于 2021 年 12 月其说明书黑框警告补充其主要不良心血管事件和使用优先级的变化下滑。

恒瑞医药的JAK抑制剂目前开发的适应症包括：银屑病关节炎、强直性脊柱炎、 类风湿性关节炎、溃疡性结肠炎、中重度特应性皮炎、活动性放射学阴性中轴型脊柱 关节炎、斑秃，均处在 III 期临床阶段，特异性皮炎适应症达到方案预设的有效标准。 JAK 抑制剂开发中，恒瑞和泽璟制药的开发最快的适应症不冲突（特应性皮炎，和骨 髓纤维化），推广前景好。

细胞因子的抑制剂除了 TNF-α 外，其他白介素类的靶点也在开发。IL-17 靶点 FDA 已经批准的药物有 3 款，包括诺华的 Cosentyx、礼来的 Taltz、Valeant 的 Siliq， 前 2 款药品 2022 年 1-3 季度销售额合计 55 亿美元（Cosentyx 同比增长 7%, Taltz 同比增长 13%）。Cosentyx 获批 5 个适应症（银屑病，银屑病关节炎，强直性脊柱 炎，活动性放射学阴性中轴型脊柱关节炎、附着点炎相关性关节炎），Taltz 也有 4 个适应症获批。我们预计风湿免疫子领域恒瑞远期实现 60 亿以上的销售峰值，其中 JAK1 抑制 剂 SHR0302 预计峰值为 20 亿，SHR-1314 预计峰值为 20 亿， SHR4640 预计峰 值为 20 亿。

1.8、代谢性疾病：糖尿病、减肥的热门靶点布局

参考慢病布局的企业销售，慢病市场大有可为。诺和诺德降糖减肥产品丰富， 2022 年其 GLP-1 类别产品实现收入 119 亿美元（同比+56%），减肥药实现收入 24.12 亿美元（同比+101%）。2022 年，2 款 SGLT-2 抑制剂，阿斯利康的 Farxiga、礼来 的 Jardiance 分别实现收入 43.81/20.66 亿，同比分别增长 46%/39%。降脂药物方 面，安进的 PCSK9 抑制剂 2022 年实现收入 12.96 亿，同比增长 16%。除胰岛素小 幅下滑外，其他多个品类的产品实现快速增长。

恒瑞医药在代谢性疾病中的布局以降糖为主，涵盖胰岛素、GLP-1、SGLT-2 抑 制剂多个产品，已上市产品包括 SGLT-2 抑制剂恒格列净；DPP-4 抑制剂瑞格列汀处 于 NDA 阶段，其他临床 II 期及以前的包括胰岛素和 GLP-1。在糖尿病的布局上，恒 瑞也朝着一揽子的解决方案去布局。恒瑞医药此前已在非肿瘤类的产品艾瑞昔布中取得成功，销售规模约 10 亿，凭借恒瑞的销售能力，其他慢病产品有望实现较高的销 售额。我们预计恒瑞医药代谢类疾病的销售峰值 85 亿。除以上管线外，恒瑞医药还有很多别的产品布局，涵盖呼吸、麻醉镇静、抗感染、 眼科、肿瘤等赛道。

2、创新药出口：肝癌药物组合疗效优异申报在即

恒瑞医药一共有 7 个项目处于海外临床的 III 期阶段，包括卡瑞利珠、吡咯替尼、 氟唑帕利、瑞维鲁胺、海曲泊帕乙醇胺、JAK1 抑制剂 SHR0302。其中卡瑞利珠+阿 帕替尼的组合预计 2023 年 5 月份进行上市申报，为恒瑞医药进展最快的出海项目。双艾组合进入指南。恒瑞医药的双艾组合（卡瑞利珠+阿帕替尼），被列入到 CSCO 原发性肝癌诊疗指南 2022 中，用于治疗晚期 1 线肝癌（1A 的证据级别）。对 比索拉非尼，mPFS 有 1.9 个月提升，mOS 超过 20 个月，有 6.9 个月提升。

双艾组合疗效好。从临床结果看，免疫治疗+抗血管生成的 3 个组合，均达到了 相比索拉非尼的优效，阿替利珠+贝伐珠（A+T）组合在美国 NCCN 指南肝癌晚期 1 线治疗中，属于优选的治疗方式，IMbrave150 研究表明其对比索拉非尼，能将 OS 由 13.4 个月提升至 19.2 个月（提升 5.8 个月）。恒瑞医药的双艾 OS 超过 20 个月， 相比索拉非尼有 6.9 个月 OS 获益。临床入组结构更优。根据秦叔逵教授在 CSCO 会议上的报道，恒瑞的阿帕替尼 +卡瑞利珠的临床中，纳入 83%亚洲人群和 17%非亚洲人群，做到海外人群的代表 性，部分解决了此前出海创新药中人群全部是国内人群，缺乏海外人群的问题。肝癌 在美国发病率不高，但若能出口获批，可促进未来在全球其他地区的推广。