劲方医药GFH276的pan-RAS分子胶机制与Daraxonrasib相比有何差异化优势？

GFH276与Daraxonrasib采用相同的分子作用机制，均作为分子胶桥接Cyclophilin A（CypA）与GTP结合的活化态K/H/NRAS蛋白，稳定形成RAS-GFH276-CypA三元复合物，并通过CypA带来的空间位阻阻断RAS与RAF RBD结构域结合，从而抑制下游肿瘤异常增殖信号传导。这一机制已在Daraxonrasib的RASolute 302 III期研究中得到验证，该研究在2L+ mPDAC中实现ORR 31.6% vs 11.2%、mPFS 7.2 vs 3.6个月、mOS 13.2 vs 6.7个月的显著获益。

GFH276的差异化优势主要体现在三个层面。第一，临床前活性数据提示更优剂量效率。CDX模型数据显示，GFH276在3mg/kg、PO、QD给药条件下，于NSCLC、mPDAC和CRC等多种RAS突变模型中实现较高肿瘤生长抑制率，多数模型达到或超过Daraxonrasib在10mg/kg、PO、QD剂量下的表现。其中在AsPC-1、HCT116、SW620、NCI-H2122等模型中均显示出更高TGI，提示其在较低给药剂量下具备较强体内抗肿瘤活性。

第二，药代动力学性质优于竞品。GFH276在小鼠、大鼠和犬中的口服生物利用度分别达到53%、113%和35%，整体优于RMC-6236及ERAS-0015，同时在多种动物模型中呈现较低清除率。具体而言，GFH276小鼠静脉清除率为5.6 mL/min/kg，远低于ERAS-0015的67.8和RMC-6236的54.3；大鼠口服生物利用度达113%，显著高于竞品的38%和8%。

第三，早期临床安全性信号积极。Daraxonrasib的皮疹不良反应较为突出，约90%患者发生皮疹，约10%出现3级及以上皮疹，RASolute 302中TRAE导致减量比例达36.1%，皮疹为主要减量原因。而GFH276在剂量递增阶段已观察到初步疗效信号，且尚未观察到≥3级TRAE包括皮疹，初步耐受性表现积极，有望相较Daraxonrasib展现更优治疗窗潜力。

潜在风险方面，GFH276目前仍处于Ia期剂量爬坡阶段，临床样本量有限，后续多瘤种扩展数据及注册性研究结果可能存在变化。同时，Daraxonrasib已启动多项III期临床并向NSCLC等更大市场拓展，先发优势和临床验证深度构成竞争压力。GFH276预计于2026年ESMO披露首次人体疗效、安全性及PK数据，届时将成为验证其"me better"潜力的关键节点。