MASH赛道核心靶点机制差异及联合用药前景分析

MASH的治疗策略正从单一靶点向多机制联合方向演进，主要基于不同靶点在疾病病理生理过程中的互补作用。

首先，THR-β激动剂（如Resmetirom）主要靶向肝脏，通过增强线粒体氧化磷酸化、促进脂肪酸β氧化及刺激脂噬作用，直接改善肝脏脂质代谢和纤维化。其优势在于口服便利、长期依从性好，且对非肥胖或瘦型MASH患者可能更有效，因为它不依赖显著的体重减轻即可改善肝脏指标。然而，单用THR-β激动剂在降低肝脏脂肪含量方面可能不如GLP-1类药物显著。

其次，GLP-1受体激动剂（包括单靶、双靶及三靶激动剂）通过调节全身能量平衡、改善胰岛素抵抗和抑制食欲，实现显著的体重减轻和肝脏脂肪降低。三靶激动剂（如Retatrutide）在降低肝脏脂肪含量方面表现尤为突出。但其局限性在于，当体重减轻达到一定程度后，对纤维化改善的边际效应可能减弱，且长期用药的耐受性和依从性面临挑战，停药后易出现体重反弹和代谢指标恶化。此外，对于基线BMI较低的患者，GLP-1类药物的纤维化改善获益可能有限。

第三，FGF21类似物主要靶向脂肪组织，通过增加葡萄糖摄取、脂联素分泌并调节脂质代谢，协调全身及肝脏的协同反应。其在逆转肝纤维化方面展现出独特优势，部分药物在临床中显示出逆转晚期纤维化的潜力。FGF21与GLP-1类药物的联合使用，理论上可以结合前者在纤维化逆转和代谢调节上的优势，以及后者在减重和降脂上的强效，实现更全面的疾病改善。

联合用药的前景在于最大化临床获益并克服单药局限。例如，THR-β激动剂可与GLP-1类药物联用，前者改善肝脏特异性代谢和纤维化，后者控制全身代谢和体重，两者协同可能提升整体疗效并减少单一药物剂量带来的副作用。FGF21与GLP-1的联用也在临床前和早期临床研究中显示出更高的肝脏脂肪降低比例。随着MASH异质性的认识加深，针对不同患者亚群（如不同纤维化分期、BMI水平、代谢特征）制定个性化的联合治疗方案，将成为未来MASH治疗的主流方向。