Pan-Ras分子胶如何克服KRAS G12C抑制剂面临的耐药机制？

KRAS G12C抑制剂疗效受限的核心在于RAS通路复杂的耐药机制，主要分为原发性耐药和获得性耐药。 原发性耐药源于肿瘤内在特性，导致部分患者天然不敏感。在非小细胞肺癌中，KEAP1、SMARCA4、CDKN2A等因子的失活突变影响药物响应；而在结直肠癌和胰腺导管腺癌中，TP53与PIK3CA是常见的共突变基因。 获得性耐药通常发生在初始治疗敏感的患者中，约60%以上患者在临床进展时可检测到获得性遗传改变，其中多数涉及RAS/MAPK通路的新发突变。获得性耐药进一步分为两类： 1. 基因驱动型：包括On-target（靶内）和Off-target（靶外）突变。On-target突变指药物靶点自身改变，如KRAS G12C等位基因扩增、出现新的KRAS激活突变（如G12D/V）或Switch-II口袋二次突变。Off-target突变涉及非靶点通路改变，如NRAS、HRAS、BRAF等其他RAS/MAPK通路节点的激活突变或基因扩增。 2. 非基因驱动型：主要体现为适应性耐药。当KRAS G12C被抑制后，负反馈解除导致上游受体酪氨酸激酶（RTKs）激活，进而通过野生型RAS重新激活下游信号通路。此外还包括谱系可塑性（如向鳞状细胞癌转化）及旁路信号通路（如YAP/TAZ）激活。 Pan-Ras分子胶（如Daraxonrasib）通过开创性的药物模式克服上述耐药机制。其设计原理是同时结合细胞内的伴侣蛋白亲环蛋白A（CypA）和处于激活状态（ON state）的RAS蛋白，诱导形成稳定的“靶蛋白-小分子-伴侣蛋白”三元复合物。这种设计具有两大优势： 1. 规避靶内二次突变：二元复合物在覆盖RAS蛋白Switch I和Switch II区域的同时，在突变频繁发生的区域上方预留空间，几乎能容纳所有常见致癌RAS突变体及野生型RAS，从而从机制上规避了因靶点突变导致的耐药。 2. 阻断信号逃逸：通过广谱抑制包括KRAS、NRAS、HRAS在内的多种RAS突变及野生型，Pan-Ras分子胶能有效阻断适应性耐药中由野生型RAS介导的信号逃逸，实现更彻底的信号阻断。