康方生物各产品管线进展如何？

管线丰富，产品梯队均衡。

1. CD47：新一代人源化 lgG4 单抗，已开展海外临床

AK117 在保持与肿瘤细胞表面 CD47 结合活性的同时，不会诱导红细胞凝 集。CD47 在肿瘤细胞表面过表达，在肿瘤逃避抗肿瘤免疫反应中起着关键作用。 通过与巨噬细胞表面的 SIRPα结合，抑制巨噬细胞的吞噬作用。然而，由于 CD47 在红细胞表面的广泛表达，靶向 CD47 药物有可能导致红细胞的吞噬破坏和凝集。 CD47 靶点的研发历经波折，长时间内受困于血液毒性而不被业界看好。2019 年 第 ASH 会议上，FortySeven 通过 Prime dose 让血液毒性得到管控，AML/MDS 获得积极数据。随后吉利德以 49 亿美元收购 Fortyseven，但此后的临床进展仍 然一波三折，Magrolimab 的安全性、有效性均不达预期。在陆续终止多个三期临 床之后，吉利德最终选择彻底放弃 CD47。 AK117 是一款靶向 CD47 的 IgG4 单克隆抗体，能与 CD47 高亲和力结合， 阻断 CD47 与其受体 SIRPα的相互作用，增强吞噬细胞对肿瘤细胞的吞噬活性， 从而抑制肿瘤生长。值得注意的是，AK117 在保持与肿瘤细胞表面 CD47 结合活 性的同时，AK117/CD47 复合物构象使得 AK117 无法同时与两个不同的细胞上 的 CD47 结合，从而不会导致血凝。因此无需低剂量预激给药来预防贫血的发生。 因此 AK117 有较大的成药可能性，目前正在积极开展各项临床。

剂量爬坡阶段安全性数据显示，AK117 具有良好的安全性，爬坡至 45mg/kg， 在实体瘤或淋巴瘤中未观察到严重的血液学毒性或严重的血红蛋白下降。

2023 年康方生物在第 65 届美国血液学会（ASH）年会上发布了 AK117 联合 阿扎胞苷（AZA）治疗较高危骨髓增生异常综合征（HR-MDS）的 Ib 期临床研究 的积极研究成果及 AK117 联合阿扎胞苷（AZA）治疗初诊急性髓系白血病（AML） 患者的 Ib 期临床研究的最新结果。

1、MDS：AK117 联合阿扎胞苷协同治疗快速显著缓解。 MDS 患病人群大，现有疗法疗效不足。根据公司官网新闻稿，相关数据显示， MDS 全球发病病例约 16-96 万，仅美国 MDS 每年新发病例就达约 4 万例，相当 于美国非小细胞肺癌新发病例人数的 21%。研究表明，阿扎胞苷作为初治较高危 MDS 患者的首选治疗方案，可以延长患者的总生存期，但仅有 20%~30%的患者 能够完全缓解，较高危 MDS 治疗仍存在巨大的未满足的临床需求。  贫血是 MDS 疾病的重要症状，减少贫血和输血是 MDS 疾病治疗效果 的重要指征。截至 2023 年 8 月 25 日，共有 86 例患者的安全性可评 估。贫血发生率相对较低，仅有 29.1%的患者发生贫血。在最初需要依 赖红细胞（RBC）输注的患者中，有 61.5%经治后不再依赖红细胞输注。 在 27 例疗效可评估的患者中，完全缓解（CR）率为 48.1%，总体缓解 率（ORR）为 85.2%。当患者接受至少 3 个周期治疗时，CR 率达到 52%；当患者接受至少 6 个周期治疗时，CR 率甚至高达 68.4% 。 AK117 联合疗法可为患者带来快速显著缓解。中位至缓解时间（mTTR） 仅为 0.97 个月，中位至完全缓解时间（mTTCR）为 2.92 个月。 结果显示，AK117 联合阿扎胞苷协同治疗减少了新诊断较高危 MDS 患 者的贫血及输血需求，展现了良好的安全性和显著的有效性，有望成为 全球 MDS 患者更优的治疗选择。 目前 AK117 联合 AZA 治疗初诊较高危 MDS 的随机、双盲、全球多中 心 II 期临床研究申请，已获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准， 正在积极开展中。

2、AML: AK117 联合 AZA 和 VEN 治疗 AML 三联疗法获批临床。世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布的 2020 年全球癌症死亡病例 统计中白血病约 31 万，其中中国癌症死亡病例中白血病每年约 6 万，AML 是成 人白血病中最常见的类型，且发病率呈上升趋势。根据公司官网新闻稿，相关数 据显示，AML 患者的中位年龄为 70 岁，由于老年患者身体状况和脏器功能等因 素，高强度化疗和移植等治疗方案常常无法耐受，因此迫切需要开发安全有效且 经济承担得起的治疗手段。 截至 2023 年 8 月 25 日，在 20 例可评估疗效的患者中，完全缓解（CR） /血象不完全恢复的 CR（CRi）率，即复合完全缓解率（CCR）达 55%， 其中 50.0%患者达到 CR。对于初诊 AML 且被认为不适合接受强化化疗 的患者，AK117 联合 AZA 治疗的耐受性好、贫血发生率低，缓解高效， 有望成为这类患者新一代高效的治疗方案。 2024 年 1 月，AK117 联合 AZA 和 VEN 治疗 AML 三联疗法Ⅱ期临床试 验申请已获得国家药品监督管理局药品审评中心批准。据康方生物，研 究表明，抗 CD47 单抗联合 AZA 和 VEN 在 AML 中具有潜在的协同抗肿 瘤作用，在安全性得到有效保障的前提下三联方案有望进一步提高标准 治疗的疗效。

3、实体瘤：联合疗法展现出初步疗效。2023 年 ASCO 会议报告了卡多尼单抗联合 AK117 和化疗治疗晚期 G/GEJ 腺癌的安全性和初步疗效。16 例晚期或转移性 G/GEJ 腺癌患者入组。 在接受卡多尼单抗+AK117（45 毫克/千克，D1，QW）+XELOX 治疗的 8 例 有反应的患者（至少有一次基线后反应评估）中，研究者观察到的 ORR 为 75% （6 例 PR），DCR 为 100%。

2. 丰富的肿瘤研发管线，多个双抗处于临床阶段

1）安尼可®（派安普利，PD-1）2023 年获批一线治疗鳞状非小细胞肺癌适 应症，派安普利一线治疗鼻咽癌的新药上市申请也获得受理； 2）AK109（普络西单抗，VEGFR2)布局多个 PD-1 进展后大适应症； 3） AK129（PD-1/LAG3）、AK130（TIGIT/TGF-β）、AK131（PD-1/CD73）、 AK132（Claudin18.2/CD47）均已进入一期。

3. 非肿瘤管线加大布局，两款产品申报上市

非肿瘤领域加大布局：公司加码非肿瘤领域布局，两款产品已申报上市。 AK102（PCSK9）的 NDA 于 2023 年 6 月获得 NMPA 受理； AK101（IL-12/IL-23）于 2023 年 8 月 NDA 获得 NMPA 受理，用于治疗 中重度斑块状银屑病。 AK111，IL-17 于 2023 年 8 月完成银屑病三期入组。AK120，IL-4Rα II 期临床研究显示可显著改善受试者 EASI75 且安全性 良好，关键 III 期临床即将启动。

两款产品布局银屑病，均处于后期阶段。银屑病是一种常见的、慢性复发性、 炎症性皮肤病。根据公司官网新闻稿，相关数据显示，全球约有 1.25 亿，中国约 有 700 万银屑病患者，并呈逐年增加趋势，一经发病常罹患终身，需要长期用药治疗，整体疾病负担巨大。传统药物治疗不易取得良好稳定的疗效，且不良反应 多，常导致患者无法耐受。生物制剂在中重度银屑病的治疗中发挥了积极的作用。

1、依若奇单抗（AK101、IL-12/IL-23）：上市申请已获受理。依若奇单抗是国内首家针对 IL-12/IL-23 靶点的全新序列的Ⅰ类抗体新药，可 特异性和高亲和力结合至 IL-12IL-23 细胞因子两者共同的 p40 蛋白亚单位，从而 阻断各自介导的细胞免疫反应。2023 年 8 月，依若奇单抗的新药上市申请（NDA） 已被国家药品监督管理局药品审评中心受理。 2023 年 EADV 年会展示了依若奇治疗后随访至第 16 周的疗效结果。采用 135mg 剂量给药，与安慰剂相比，显著提高了患者第 16 周 PASI75 和 sPGA0/1 应答率。依若奇和安慰剂给药，患者的 PASI75 应答率分别为 79.4%和 16.5%， 两组间达到 sPGA0/1 的受试者百分比分别为 64%和 11.7%，组间差异均具有显 著的统计学意义（P<0.0001）。 安全性方面，依若奇单抗治疗中重度斑块型银屑病患者安全性良好，与同靶 点药物相当；依若奇单抗用药产生抗药抗体（ADA）的发生率与同靶点药物同样 低。

2、古莫奇单抗（IL-17）：达到全部疗效终点。2023 年 12 月 1 日，公司 IL-17 单克隆抗体古莫奇单抗（AK111）治疗中、重 度斑块型银屑病的关键注册性Ⅲ期临床研究达到包括 PASI100 和 sPGA0/1 在内 的全部疗效终点。 研究主要终点为用药第12周达到PASI评分较基线下降至少75%（PASI 75） 应答的受试者百分比和皮肤症状清除或几乎清除（sPGA 0/1）的受试者百分比； 关键次要终点是用药第 12 周 PASI 90 应答的受试者百分比和 PASI 100 应答的受 试者百分比。 主要疗效结果显示：与对照组相比，古莫奇单抗各剂量组均明显缓解银屑病 患者病情，显著提高达到 PASI 75，sPGA 0/1，PASI 90 以及 PASI 100 的患者 比例，且安全性良好。相较于同靶点已上市产品，疗效和安全性均具有有力的竞 争优势。接受 AK111 治疗 12 周，在改善受试者的皮损同时也可明显改善受试者 的生活质量。 公司将按计划继续推进该临床研究的发展，在取得整个研究期间的安全性数 据后，推进古莫奇单抗的新药上市申请（NDA）事宜，以期尽快为患者提供全新 高效的治疗方案。

3、AK120（IL-4Rα单抗）治疗中重度特应性皮炎（AD）已开展三期注册研 究。 全球范围内，IL-4R 单抗已被开发用于 AD、哮喘、慢性鼻窦炎、嗜酸性食管 炎等疾病，市场空间非常广阔。AK120 的同靶点药物 IL-4R 单抗度普利尤单抗自 2017 年上市以来全球销售额增长迅速，至 2022 年达到 82.93 亿欧元。 特应性皮炎（AD）是一种慢性、复发性和炎症性皮肤病，AD 患者常合并过 敏性皮炎、哮喘等其他特应性疾病，伴有剧烈瘙痒，严重影响生活质量，给患者及 其家庭带来巨大且持久的经济和精神负担。中重度 AD 通常需要全身治疗，主要 治疗药物包括非特异性抗炎药如皮质类固醇等，但这些药物短期治疗后有反弹的 风险，且有长期毒性作用。靶向生物治疗为中重度 AD 患者提供了新的思路且副 作用更小。 曼多奇（AK120）是公司自主研发的新型人源化 IL-4Rα（白介素-4 受体α） 单克隆抗体，IL-4Rα是促炎性细胞因子 IL-4（白介素-4）、IL-13（白介素-13）受体的共同亚基，曼多奇通过与 IL-4Rα特异性结合以阻断 IL-4 与 IL-13 介导的信 号通路，抑制相关免疫炎症反应的发生与发展。目前，康方生物已在加速 AK120 治疗中重度特应性皮炎Ⅲ期注册性临床研究的开展。

4、伊努西单抗(PCSK9 单抗) 处于 NDA 阶段。2023 年 6 月，伊努西单抗治疗原发性高胆固醇血症和混合型高脂血症以及杂 合子型家族性高胆固醇血症的新药上市许可申请（NDA）获国家药品监督管理局 （NMPA）受理。 关键注册性临床研究显示，伊努西单抗治疗高胆固醇血症可有效降低 LDL-C 水平，12 周和 52 周给药的短长期降脂疗效均非常优异。伊努西单抗具有巨大的 临床需求和商业价值潜力。 根据公司官网新闻稿，相关数据显示，中国高胆固醇血症患者高达 1.1 亿人， 存在巨大未被满足的临床需求。而据弗若斯特沙利文的研究报告，预计 PCSK9 单 抗 2030 年中国市场规模可达 90 亿元。 与伊努西单抗同靶点的药物依洛尤单抗和阿利西尤单抗，2022 年全球销售额 分别为达到 12.96 亿美元和 4.67 亿美元，处于快速上升阶段。米内网数据显示， 该两款药物 2022 年中国市场增长分别高达 263%和 779%。