多肽药物优势、销量及合成路线有哪些？

多肽药物具备独特成药优势。

多肽是由多个氨基酸通过肽键连接而形成的一类化合物，通常由 10~100 个氨基 酸分子组成，其连接方式与蛋白质相同。多肽普遍存在于生物体内，迄今在生物 体内发现的多肽已达数万种，其广泛参与和调节机体内各系统、器官、组织和细 胞的功能活动，在生命活动中发挥重要作用。

多肽药物作为一种介于小分子和生物制品之间的特殊药物形式，既有小分子药物 稳定性好和纯度高的特点，又具有生物药生物活性高和毒副作用低的优势，越来 越受到制药行业的关注，多肽类药物已经广泛应用于内分泌系统、免疫系统、消 化系统、循环系统、肌肉骨骼系统等多个治疗领域。

从 2022 年全球多肽药物销售额来看，销售额最高的多肽药物以非胰岛素类降糖 药和人工胰岛素为主，前八名均为糖尿病用药，包括诺和诺德的 Ozempic 和礼来 的 Trulicity 以及赛诺菲的 Lantus，销售额最高的 Ozempic 达到 84.4 亿美元，排名 第二和第三的 Trulicity 和人工合成胰岛素类似物 Lantus 也分别实现 74.4 亿美元 和 23.8 亿美元销售额。

2022 年进入全球销售额靠前糖尿病药物从类型来看，主要为：GLP-1 类药物、胰 岛素、DPP-4i、SGLT-2i 等，包括司美格鲁肽、度拉糖肽、恩格列净、西格列汀、 甘精胰岛素、门冬胰岛素、重组赖脯胰岛素、利拉鲁肽、西格列汀二甲双胍、利 格列汀。全球糖尿病市场规模广阔，2021 年四季度至 2022 年三季度，全球糖尿 病市场规模广阔，2021 年四季度至 2022 年三季度，全球糖尿病市场约为 3670 亿 丹麦克朗，约合 547.9 亿美元，同比增速为 16%。 （按 2023 年 7 月 22 日汇率丹 麦克朗/美金（DKK/USD）=0.1493，后文丹麦克朗/美元汇率均以按此换算）。

根据诺和诺德统计数据，2018-2022 年间，SGLT-2i 及 GLP-1 类药物份额年化增长 率分别为 33%及 29%，而 DPP-4i 及胰岛素药物市场份额不断下降。截至 2022 年 11 月，全球胰岛素仍占据全球约 28%的糖尿病药物市场份额，但 GLP-1 及 SGLT2i 类药物尽管在患者人群中仅有 4.4%及 12%的渗透率，但已经市占份额比例已达 到 37%（注射液 34%，口服 3%）及 21%，GLP-1 类药物已成为销售额最大的糖 尿病药物类型。

随着相关患者教育的普及以及具有更高减重效果及更低副作用的 GLP-1 类药物上 市推广，根据诺和诺德统计，全球减重药物市场在 2022 年 2 月至 2023 年 2 月的 一年间实现了近 78%的增长。截至 2023 年 2 月，全球减重药物市场规模约 297 亿 丹麦克朗，约合 44.34 亿美元，诺和诺德凭借两款 GLP-1 药物（利拉鲁肽：商品 名 Saxenda，司美格鲁肽：商品名 Wegovy）占据约 89%市场份额。

2021 年 6 月司美格鲁肽减重适应症在美国获批后，其处方量迅速超过 Saxenda， 并带动美国减重药物整体处方量明显上升。2023 年一月末，减重领域单周处方量 达到了 64000 个，其中司美格鲁肽单周处方量已达到 37000 个，利拉鲁肽单周处 方量已达到 19000 个。

迄今 FDA 共批准 7 款 GLP-1 受体激动剂药物，按上市先后顺序分别为艾塞那肽、 利拉鲁肽、阿比鲁肽、度拉糖肽、利司那肽、司美格鲁肽、Tirzepatide，其中艾塞 那肽、利拉鲁肽、司美格鲁肽因获批多个适应症或者不同药物剂型拥有多个具有 相同药物成分的不同商品名。2 型糖尿病是目前 GLP-1 受体激动剂药物主要获批 适应症，此外，利拉鲁肽和司美格鲁肽是目前唯二获批用于治疗肥胖症的 GLP-1 受体激动剂类药物。

早期多肽生产依赖生物提取，多肽的获取受到自然产物限制，对于产能与质量均 难以有效控制，造成实际应用有限。多肽生产目前主要分为生物合成法和人工合 成法两大类别。生物合成法主要包括天然提取法、酶解法、发酵法和基因重组法， 目前最常使用的是基因重组法。人工合成法主要包括液相合成技术、固相合成技 术，其特点包括产品结构明确、质量可控、易规模化、可实现高通量等，推动了 整体多肽药物行业的快速发展。

1） 发酵法和基因工程法。发酵法是从培养的微生物产生的代谢产物中提取多肽的方法。发酵法的优点是工 业化成本低,但产物提纯复杂。目前在食品、化妆品、饲料等行业应用较多。但发 酵法原料易得，生产成本低，产业化优势明显，是基因重组法的基础，与之结合 具有更为广泛的应用前景。 基因重组法利用基因技术将基因片段转移到原核或真核细胞中进行重组表达，发 酵生产合成所需多肽，适合长肽的制备。基因重组法中常用的工程菌为酵母菌及 大肠杆菌。基因重组法表达定向强、生产成本低。不足之处在于开发周期长、提 取纯化困难、产率低、基因表达研发难度大。

2） 液相合成法。液相合成方法现在主要采用 Boc 和 Z 两种保护方法,现在主要应用在短肽合成， 如阿斯巴甜，力肽，催产素等。液相合成方法具有保护基选择多，成本低廉，合 成规模容易放大等许多优点。但由于液相合成的合成规模小，一般都集中在 10 个 氨基酸以内的多肽合成，且合成中需要对中间体进行提纯，导致合成的整体时间 长，工作量大。

3） 固相合成法。多肽固相合成法经过几十年的发展，目前主要可分为两类：Boc 固相合成法与 Fmoc 固相合成法。固相合成首先将所要合成肽链的轻末端氨基酸的羟基以共价键 的结构同一个不溶性的高分子树脂（固相合成载体）相连，然后以此结合在固相 载体上的氨基酸作为氨基组份经过脱去氨基保护基并同过量的活化羟基组分反应， 接长肽链。重复缩合-洗涤-去保护-中和及洗涤-下一轮缩合的操作，达到所要合成 的肽链长度，最后将肽链从树脂上裂解下来，经过纯化等处理，即得所要的多肽。

固相合成不必纯化中间产物，合成过程可以连续进行，已经发展成为多肽自动合 成仪。但固相合成过程中，固相载体上中间体杂肽无法分离，这样造成最终产物 的纯度不如液相合成物，投料比较高，同时多肽药物的最终纯度要求非常高，因此必需通过可靠的分离手段纯化才能制备合格的药物。