维立志博如何克服4-1BB靶点开发中的毒性难题？

维立志博通过其自主研发的X-body™平台，对LBL-024进行了独特的分子工程设计，以解决4-1BB靶点长期存在的毒性难题。传统4-1BB激动剂如urelumab因在外周系统中广泛激活4-1BB而导致严重肝毒性，而utomilumab虽安全性较好但疗效有限。LBL-024作为一款PD-L1/4-1BB双特异性抗体，采用了2:2的结构设计，其核心策略在于差异化的亲和力配置。

具体而言，LBL-024对PD-L1具有高亲和力，而对4-1BB保持低亲和力。这种设计使得药物能够优先结合肿瘤细胞表面高表达的PD-L1。只有当药物锚定在肿瘤微环境中的PD-L1上时，其低亲和力的4-1BB端才能在局部形成足够的浓度和空间邻近效应，从而条件性地激活附近的免疫细胞上的4-1BB受体。这种“肿瘤微环境依赖”的激活机制，有效避免了药物在血液循环中与正常组织细胞上的4-1BB结合，从而大幅降低了对肝脏等正常器官的非特异性毒性。

此外，LBL-024的设计还利用了空间位阻效应，进一步确保了只有在肿瘤抗原存在的情况下才能触发有效的免疫突触形成和下游信号转导。临床前及早期临床数据表明，这种设计不仅在神经内分泌瘤、小细胞肺癌等适应症中展现出了显著的抗肿瘤活性，包括较高的客观缓解率和疾病控制率，同时也表现出了良好的安全性特征，未观察到严重的剂量限制性肝毒性。这使得LBL-024有望成为全球首个成功成药的4-1BB靶向药物，填补该领域的空白。