创新药行业专题报告：ADC药物迎来黄金时代

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1、 “魔法子弹”——ADC 药物迎来黄金时代

1.1、 ADC 药物集靶向性和杀伤性于一身，精确制导的 “魔法子弹”威力凸显

ADC(Antibody-drug conjugates)即抗体偶联药物，是指将有生物活性的小分子药 物通过连接子连接单克隆抗体，从而精准定位肿瘤细胞释放高效细胞毒性。相较 于其他化疗药物，ADC 药物通过抗原抗体特异性结合的方式大大提高了给药特 异性，抗体与肿瘤细胞膜上的特异性抗原结合，诱发胞吞作用，使抗体连同其上 连接的细胞毒小分子进入细胞，随后经过溶酶体降解，小分子药物释放进入细胞 并通过 DNA 插入或抑制微管合成等方式诱导细胞凋亡。

ADC 药物作为单克隆抗体和小分子药物的集合体，有非常好的靶向肿瘤杀伤效 果，其不仅具备单抗药物的靶向、特效的优点，也有小分子药物对肿瘤细胞极高 的杀伤能力。但由于 ADC 药物的抗体部分相较于小分子药物更容易降解，且静 脉注射的给药方式决定了 ADC 药物在全身血液中分布广泛，因此 ADC 药物在 到达肿瘤病灶前的代谢情况会部分影响毒副作用情况。

ADC 药物的概念由来已久，最早在 1913 年由 Paul Ehrlich 首次提出，但过往受 限于其合成需要较高的技术门槛和长期的脱靶、特异性抗原的发现等技术难题， ADC 行业发展坎坷，后续科学家们就如何合成 ADC 药物、提高安全性、降低脱 靶性和毒副作用进行了多年试验和不断迭代，因此直到近几年 ADC 药物才迎来 快速发展。

ADC 共经历了三代技术变革，治疗窗口得到较大改善。第一代 ADC 的小分子 毒性不够强，ADC 不够稳定，大多以失败告终；第二代药物采用毒性更强大的 小分子，克服了第一代效力不足的弱点，并对抗体进行了优化，但仍采用传统化 学方式偶联，抗体偶联比（DAR）均一性差(0-8 个甚至更高)且接头稳定性不佳， 容易在血液中裂解造成严重毒副作用，目前共有两个第二代 ADC 药物获批上市； 第三代 ADC 药物的诞生主要得益于定点偶联技术的发展，如 ThioBridge 技术、 非天然氨基酸偶联、酶促偶联等，定点偶联技术解决了抗体欧联比（DAR）均 一性差的老问题，使得药物在体内分布、代谢和排泄等复杂问题变得简单，此外 一些新型的毒性小分子如 PBD、SN-38 等也被逐渐用于偶联抗体，ADC 药物迎 来大发展。

2000 年 FDA 批准了第一个 ADC 药物上市，至今已有 9 个 ADC 药物被 FDA 批 准上市，主要针对 CD 系列和 HER2 靶点，另外 FDA 在 2020 年分别批准了首 个 TROP2 靶点和 BCMA 靶点的 ADC 药物上市；适应症目前主要包括白血病、 淋巴瘤和乳腺癌、多发性骨髓瘤等。

ADC 药物经过多年发展终于迈向收获期，精确制导的“魔法子弹”威力凸显。 首先随着 ADC 技术的迭代和成熟，ADC 治疗窗口变大，越来越多已上市或在研 的 ADC 药物展现出的临床数据非常优异，尤其在过往难治肿瘤或者肿瘤末线治 疗方面仍有明显疗效：如阿斯利康 2019 年上市的 Enhertu 在晚期 HER2 阳性转 移性乳腺癌方面的应用（DESTINY-Breast01 研究）；Immunomedics 的 Trodelvy 在治疗三阴性乳腺癌方面的突破；GSK 的 Blenrep 在末线治疗多发性骨髓瘤患者的优异疗效（DREAMM-2 研究）。

其次是已经有 ADC 药物在商业化取得了成功，激发了 ADC 的研究热情。在已 上市的 ADC 药物中，罗氏的第一款 ADC 药物 Kadcyla 在全球市场表现出色， 2019 年 Kadcyla 的年销售额约 14.35 亿美元，并且随着适应症的拓展还在快速 增长，2019 年同比增长超过 40%。

近年来制药界对 ADC 药物的开发热情空前高涨，大量 ADC 药物适应症在向前 推进。2015 年后全球 ADC 在研适应症数量迅猛增加，2019 年有 200 项 ADC 药物适应症的临床试验在开展，创历史新高；此外 Cortellis 的统计数据表明， 有大量 ADC 药物的适应症研发处于临床 1-2 期，随着临床进展的推进将有更多 的适应症研究进入临床三期，未来几年将看到更多的 ADC 药物被批准上市。目 前临床研究的众多 ADC 药物首选的治疗领域仍然集中于白血病、淋巴瘤等非实 体瘤, 同时也在向乳腺癌、卵巢癌等实体瘤过渡。

1.2、 三要素+组合技术打造 ADC 药物核心竞争力，技术平台专利价值凸显

ADC 药物由抗体、接头和效应分子三部分组成，每个部分的选择以及各个部分 的组合形式都能影响 ADC 的最终效果，因此一个高效的 ADC 药物需要综合考 虑抗体（靶点+抗体筛选优化）、效应分子、接头及连接方式（主要为接头与抗 体的连接）。

抗体是 ADC 的精确制导部件，将效应分子带到肿瘤细胞表面，理论上能起靶向 运输作用的分子都可以扮演抗体制导的角色。抗体的选择取决于疾病的靶标， 靶标按照表达情况可以分为肿瘤特异性抗原（TSA）和肿瘤相关性抗原（TAA）： 仅在肿瘤细胞表达而在正常细胞不表达的抗原是肿瘤特异性抗原，也是最理想的 靶标；在正常组织中低表达而在肿瘤组织高表达的抗原是肿瘤相关性抗原，也可 以作为合适的候选靶标。肿瘤特异性抗原仅存在于肿瘤细胞表明的细胞膜蛋白 或膜蛋白复合物，主要有肿瘤细胞表面突变 pMHC 和胞外区突变的膜蛋白；肿 瘤相关性抗原可以细分为细胞增殖相关、癌胚抗原、白细胞分化抗原等。

抗体分子的高度特异性是实现 ADC 药物疗效的基本要求，lgG1为最常用亚型。 在选定靶标抗原之后，抗体需要与抗原特异结合来精确制导，因此要考虑抗体的 高靶向性和潜在的免疫原性。目前 ADC 药物均采用人源化单克隆抗体，对 Fc 片段进行修饰以增强其 ADCC（抗体依赖性细胞介导的细胞毒性）效应和 CDC （补体依赖性细胞毒性）效应等。ADC 药物多采用人源化单抗亚型中的 IgG1 分子，其优势是对靶标抗原有较高亲和力，在血液中半衰期较长，是有多个天然 位点可用于偶联，在血浆中含量占比 60-70%，远高于其他亚型。随着技术的提 高，IgG4 也开始用于 ADC 药物的研发中，但 IgG4 在血浆中含量较低，结构稳 定性不如 IgG1，低 pH 条件下容易聚集。

考虑到 IgG 不同亚型各有独特作用，后续研发重点可能是选择不同亚型的重、 轻链进行重组以产生新的单克隆抗体。Konitzer 等以 IgG2 或 IgG4 重链替代 IgG1 重链重新构建 Rituximab 显著提高其体外诱导细胞凋亡能力，产生这种行 为的决定因素在于重链的铰链区和 CH1 区。因此针对抗体的体外修饰从而提高 细胞毒性或者增强抗体特异性等其他能力是 ADC 药物中抗体研发的新方向。

接头是 ADC 的关键成分之一，需要满足两个条件：保持药物在血液循环中的稳 定性，到达肿瘤组织后在靶细胞中必须使药物有效释放。在 ADC 药物设计过程 中需要根据抗体和毒素分子的差异设计不同的接头，有时候相同的接头在不同 ADC 中会呈现不同的功能，亦或者对于不同的靶点也需要选择不同性质的接头， 如以 B 细胞抗原为例，在具有可切割 linker 的 ADC 中，靶标为 CD19、CD20， CD21、CD22、CD79B 和 CD180 等被证实在体内非常有效，而带有不可切割 linker 的 ADC 中，靶标为 CD22、CD79b 的在体内可以被吞并快速转运到溶酶 体。

经过多年的实践和改进，抗体和毒素分子的连接技术日趋完善，诞生出了包括可 裂解型和不可裂解型在内的多种接头。此外为了药物效果，不同接头不仅可以单 独使用还可以联合使用，如 SPDP 与二硫键的接头。

小分子毒素是影响 ADC 活性的关键因素，考虑到肿瘤细胞表面抗原表达量有限 和 ADC 药物能够有效转入肿瘤细胞的药物效率较低，ADC 携带的小分子化合 物需要高毒性、高亲和力、高稳定性、低免疫原性，存在可以和抗体连接的官 能团，同时需要对多药耐药蛋白（MDR1）介导的细胞外排作用不太敏感。目前 可以选择的小分子化合物主要集中于微管抑制剂和 DNA 毒性药物，微管抑制剂 主要包括海兔毒素衍生物和美登素衍生物，DNA 毒性药物主要有刺孢霉素、吡 咯并苯二氮卓类等，其他小分子化合物如选择性 RNA 聚合酶抑制剂、拓扑异构 酶抑制剂等也在研究中。

定点偶联技术发展推动 ADC行业大发展，并较大地拓展抗体偶联药物应用范围。 此前传统 ADC 药物均采用链接段随机偶联而成（如赖氨酸、半胱氨酸偶联）， 难以控制偶联位置和数量，造成产物多样性，不仅难以重复和改进设计，而且使 药物分布代谢变得更复杂。定点偶联技术的开发，不仅使不同位点偶联对 ADC 药效影响的研究成为可能，较大程度推动了 ADC 用于肿瘤治疗领域的发展，而 且可以广泛应用于其他分子如核素，免疫毒素、蛋白、前体酶、SiRNA 等与抗 体的偶联药物开发上，较大拓展了抗体偶联药物应用范围。近年来随着第三代定点偶联技术的发展，位点专一的 ADC 药物成为研究新趋势，定点偶联技术主要 有引入反应性半胱氨酸、二硫键改造、引入非天然氨基酸、酶催化法等。

全球有很多研发机构在在持续开发更多的新型定点偶联技术，期待获得理化性质 更好的 ADC 药物。就目前这四种定量偶联的原理及技术而言，二硫键还原和引 入非天然氨基酸的特点更为明显，二硫键还原理论可以连接 8 个毒素小分子，在 毒素连接数量方面具有更大优势；引入非天然氨基酸法在 linker 和小分子连接方 面的化学键非常稳定，不易在血液中解离，因此血液稳定性好是其优势。

从技术层面来看，ADC 研发的难度已经达到生物制品的高峰，涉及 ADC 的设计、 单抗的生产和优化、接头的选择和连接、效应分子的选择及 ADC 药物的生产和 纯化等等，目前 ADC 研发所面临的主要挑战是来自技术和专利的挑战，已经有 许多大公司在这方面占得先机，将核心技术打造成平台并通过专利授权获取可观的专利技术使用费，西雅图公司即是该路径成功的典范，因此目前很多公司都在 开发具有自己独立知识产权的 ADC 技术来避开专利限制，包括接头、效应分子、 偶联技术等。

1.3、 ADC 药物潜力丰富，有望持续拓宽肿瘤治疗边界

ADC 技术持续进步，治疗窗口仍有更多的进步空间。ADC 药物的设计理念是为 了改进化疗药物，传统化疗药物不具备识别肿瘤特异性，抗体将细胞毒性药物靶 向递送至癌细胞增加到达肿瘤的药物分子比例，从而降低化疗药最小有效剂量并 增加耐受剂量，拓宽治疗窗口。但第一代和第二代 ADC 药物因为连接子和连接 方式的原因，仍然具有脱靶毒性和产生不均一的抗体偶联物，使得治疗窗口仍然 较窄，如今科学家们已经开发出多种技术来优化 ADC 药物，如抗体优化提升亲 和力、定点偶联技术提升产品均一性、新型效应分子增强分子毒性等，ADC 药 物治疗窗口已经得到较大拓宽，治疗指数上升，ADC 药物的作用力越来越大， 并且在旁杀者效应和低表达靶点方面也有明显突破。

1）潜力一：旁杀者效应（Bystander killing effect）可能是未来 ADC 努力方向 之一。旁杀者效应来自于可降解连接物的 ADC，在其连接物被降解后释放出毒 素，在毒素对膜通透性较好的情况可以透过细胞膜去攻击附近的癌症细胞，由于 肿瘤细胞具有集聚效应，旁杀效应的出现使得 ADC 在爆破方面具有更大威力。 因此使用可降解连接物需要兼顾两者平衡，既对 ADC 在体内循环的稳定性要求 更高，也要求杀伤效果更好。近年来实体瘤方面越来越多证据显示，ADC 药物 的旁杀者效应很重要，尤其是近年来取得成功的 Enhertu 和 Trodvlvy 等 ADC 药 物中的毒素都有比较明显的旁杀者效应（Bystander Killing effect）。

2）潜力二：ADC 药物对靶标低表达的癌症也有作用。部分 ADC 药物由于拥有 较强的导向性和毒素攻击性等因素，在对靶标表达水平低的癌症中也显示出有效 效果，该应用突破了靶向药物应用的限制，未来也有望成为 ADC 药物的发展方 向之一，目前全球有多款明星药物均在探索 ADC 在靶点低表达或者不表达的肿 瘤中的应用。

3）潜力三：ADC 药物对末线/复发难治肿瘤能带来更好的表现。因为末线/难治 癌症对毒副作用容忍度更高，ADC 药物虽然有部分副作用，但对这类患者来说 带来的获益有望大于风险，因此在经过充分的临床评估后，未来 ADC 药物也有 望在末线/复发难治肿瘤治疗方面期待有更好的发挥。

除了寻找更高毒性的毒素、优化连接技术、优化抗体外，ADC 药物同时也在探 索其他的改进方式，如开发小型化抗体偶联药物（单链抗体 scFv、Fab、daibody）、 新型载体(TRAIL 及其受体)等，期待进一步挖掘 ADC 类药物的应用潜力。

2、 靶点不断扩大，助力 ADC 成为肿瘤治疗平台型方法，非癌适应症有望成为下一片蓝海

ADC 药物发挥作用主要依靠小分子药物，靶点作为标志物只要有足够的特异性 和较低的免疫原性，生物学效应并不十分重要，因此理论上 ADC 药物的靶点选 择比抗体药物更多，在肿瘤表面过表达或在肿瘤微环境中广泛分布的标志物都可 以作为潜在的 ADC 靶点，未来将有越来越多的新靶点被用于 ADC 开发，助力 ADC 成为肿瘤治疗的平台型方法，并且随着定点偶联技术的持续发展，ADC 药 物连接其他非细胞毒性分子后有望扩展至免疫炎症等其他非癌适应症，非癌适应 症有望成为下一片蓝海。

当前 ADC 药物研发的热点已经从血液瘤转移到实体瘤，寻找合适的药物靶点成 为 ADC 研发企业当然竞争的热点，目前 ADC 已上市药物中最主要的靶点为 HER2 和 CD 家族，TROP2 和 BCMA 靶点 2020 年也均有 ADC 药物上市，验 证了这两个靶点的可行性，未来有望成为 ADC 新潮流，此外还有更多的新型靶 点在临床 2-3 期实验中，如叶酸受体、CA6、结合素-4 等。

2.1、 HER2 靶点开发趋于成熟，乳腺癌以外适应症有明 显突破

HER2 是一种具有酪氨酸激酶活性的表皮生长因子受体，因为其无可溶性的配体 又被称成“孤儿受体”，HER2 在正常上皮细胞中表达较低，在肿瘤细胞中过表 达或扩增，易与 HER 其他家族受体形成异二聚体，导致受体酪氨酸残基磷酸化， 并启动多种信号通路包括 MPK、PI3K、JAK、STAT3 和 PKC 等，导致细胞增殖和肿瘤发生。Her2 与恶性肿瘤的形成和进展密切相关，Her2 高表达的肿瘤表 现出强的转移能力和侵润能力，对化疗的敏感性也较差，且易复发。

HER2 阳性作为乳腺癌中的高发类型，在膀胱癌和胃癌等癌种中也有较高发生率。 HER2 最早于 20 世纪 80 年代被研究者发现，是乳腺癌研究中的一个重要靶点， 乳腺癌是世界范围内女性最常诊断的癌症，占所有癌症 25％，是女性癌症死亡 的首要原因。此外 HER-2 在膀胱癌和胃癌等癌种方面也有较高的阳性率，根据 一个较大样本量的综述分析数据，HER2 阳性百分比在膀胱癌、乳腺癌和胃食管 癌方面分别为 12.4%、10.5%和 11.3%（仅计算 ICH3+占比，如果算上 ICH2+&FISH+数量，实际阳性占比更高），为 HER-ADC 在后续膀胱癌和胃癌方 面的应用提供了理论基础。

HER2-ADC 药物首先在乳腺癌领域大获成功，正逐步拓展乳腺癌使用场景。 HER2 作为乳腺癌治疗中的重要靶点已经经过了多年开发，相关单抗、小分子和 ADC 药物均有上市，全球目前共批准两款治疗乳腺癌的 ADC 药物：Kadcyla 和 Enhertu。Kadcyla 作为第二代 ADC 药物，在和拉帕替尼+卡培他滨对比的 EMILA 研究中展现出出色的 OS 和 PFS，因此 2013 年被 FDA 批准用于治疗既往已接 受赫赛汀和紫杉烷化疗的 HER2 阳性转移性乳腺癌患者（二线治疗）；2019 年 又因在 KATHERINE 研究中表现出能够显著降低术后 50%的复发风险，被批准 用于接受术前新辅助治疗后存在残留浸润性疾病的 HER2 阳性早期乳腺癌患者的术后辅助治疗。根据目前注册登记的临床实验情况来看，Kadcyla 仍在进一步 拓展乳腺癌使用场景，期望获得更多的适应症推动销售额持续增长。

Enhertu（DS-8201）由于独特设计和出色疗效受到业界广泛关注。Enhertu 原 研为第一三共，后将日本以外开发权转让给阿斯利康，Enhertu 使用第一三公专 有的 DXd 技术改善疏水性，使其能够装载 7-8 个效应分子，是已经获批 ADC 的 2-4 倍，其效应分子为一种创新 DNA 拓扑异构酶抑制剂 Dxd，活性是伊立替康 的 10 倍，此外 Enhertu 还具有稳定且能被特异性切割的连接子和较强的细胞膜 渗透能力，因此 Enhertu 受到了业界很高关注并且也取得了很好的治疗效果，获 得多个突破性药物资格，尤其是在多线治疗后的乳腺癌及其他 HER2 阳性/突变 的癌种方面。

2019 年 12 月 Enhertu 获得 FDA 加速批准用于在转移性疾病中已接受过 2 种或 2 种以上抗 HER2 药物治疗的 HER2 阳性转移性乳腺癌患者，主要是基于 DESTINY-Breast01 研究：在 184 例接受推荐剂量（5.4mg/kg）的患者中，独立评审委员会评估 ORR 为 60.9%，其中 6.0%患者完全缓解，54.9%患者部分 缓解，大部分患者肿瘤大小相比基线时有缩小，疾病控制率为 97.3%，临床获 益率为 76.1%，中位无进展生存期为 16.4 个月。

HER2-ADC 药物在胃癌、NSCLC、膀胱癌等方面在持续突破，未来将不断拓宽 HER2 靶点相关适应症。虽然罗氏的 Kadcyla 在乳腺癌上表现不俗，但在 HER 阳性的胃癌、NSCLC 等领域均宣告失败，而 HER2-ADC 后来者则在拓展其他 适应症方面取得较大进展，如今年 5 月 Ehertu 获得日本批准治疗 HER2 阳性不 可切除性或复发性胃癌患者，并获得了美国的 BTD 认证。在 DESTINY-Gastric01 研究中，Enhertu 相比化疗对经治胃癌患者的客观应答率（ORR）和总生存期（OS） 具有统计学意义和临床意义上的显著改善, ORR 达到 51%，OS12.5 个月。

Enhertu 也正在持续拓展用于治疗HER2表达的多种癌症，包括乳腺癌、NSCLC、 结直肠癌、膀胱癌，甚至于“不限癌种”适应症患者等，乳腺癌方面在积极拓展 使用场景，开展同 T-DM1 头对头、序贯及在 HER2 低表达领域等多项研究，未 来有望取得 HER2 相关肿瘤疗法的革命性突破。

国内荣昌生物的在研药物 RC-48 也在除乳腺癌之外的尿路上皮癌和晚期胃癌方 面取得优异疗效，RC48 通过 CDR 移植得到一个全新的、亲和力更强、内吞效 果更好的人源化抗体，比曲妥珠单抗有更强的结合细胞表面 HER2 的亲和力， 并且 RC48 的裸抗也有移植肿瘤生长的能力且强于曲妥珠单抗。

在尿路上皮癌和胃癌方面，目前 RC48 已在国内提交了胃癌的 NDA，尿路上皮 癌也将于明年申报 NDA，海外方面尿路上皮癌适应症获得了 FDA 的突破性疗法 认定，并直接在美国进行 2 期临床，胃癌适应症也获得了 FDA 授予孤儿药资格。

从以上药物研究可以看出，HER2-ADC 药物在 HER2 表达的相关癌种治疗方面 取得持续突破，如乳腺癌、胃癌、膀胱癌、结直肠癌，凸显了在 HER2 靶点研 究已经趋向成熟的当下，ADC 药物进一步拓宽了靶向治疗的应用范围，成熟靶 点的赛道潜力被进一步挖掘，尤其是在后线治疗和低表达的肿瘤方面将会出现更 加出色的疗效表现。

2.2、 CD 家族:ADC 药物出现新起点，已验证靶点逐步 增加促进药物开发

CD 抗原也称为人白细胞分化抗原，是免疫白细胞在分化的不同阶段或在其活化 期出现或消失的抗原分子，也是免疫细胞分化不同阶段的重要标志，CD 分子在 生理学上有许多用途，通常用作细胞的重要受体或配体。作为新型的抗肿瘤治疗 靶点，CD 系列抗原分子一直是临床和科研研究的热点，目前已经鉴定出 CD 抗 原 70 余种，种类繁多，仍有一部分尚处于研究开发阶段。过去数年 CD 抗原 已经成为血液肿瘤治疗的重要靶抗原（也可以针对部分实体瘤），并有诸多靶向 CD 抗原的 ADC 药物上市，占目前已上市 ADC 药物的比重较大。

从靶点来看，目前在 CD30、CD22、CD33 及 CD79b 的靶点已有药物批准上市， 多集中于血液瘤，如白血病、淋巴瘤和非霍淋巴瘤等。在研靶点中，有 CD19、 CD56、CD138、CD37 等靶点均有药物在推进临床，其中 CD19 是治疗多种 B 细胞恶性肿瘤的理想靶点，近两年已经超越 pd-1 和 pd-l1 成为肿瘤免疫治疗领 域中最热门的研发靶点，同时也是 CAR-T 疗法的靶点，目前还未有靶向 CD19 的 ADC 药物上市，但已有 ADCT-402（loncastuximab tesirine）申请 FDA 上市 用于治疗复发/难治性弥漫性大 B 细胞淋巴瘤(r/r DLBCL)，因此基本已经验证 CD19 在 ADC 领域的成药性，后续有望看见同靶向药物陆续上市。

从适应症来看，目前 CD 系列靶点的 ADC 药物仍集中在血液瘤开发中，实体瘤 方面还没有观察到实质性进展，靶向 CD56 的 IMGN901（Lorvotuzumab mertansine）曾经体现出治疗小细胞肺癌效果出色，但因潜在的患者感染问题而 被搁置，因此未来在 CD 系列方面实体瘤是一个有待突破的方向。

2.3、 TROP2 与 BCMA 靶点已有新药上市，后续有望出现多个 me-better 类药物上市

Trop2 是潜在治疗多种癌症的新兴靶点。Trop2 是由 TACSTD2 基因编码表达的 细胞表面蛋白，又名肿瘤相关钙离子信号转导子，在多种肿瘤中表达水平会显著 升高，包括乳腺癌、肺癌、胃癌、结肠直肠癌、胰腺癌、前列腺癌、宫颈癌、头 颈癌和卵巢癌等，是在人绒毛膜滋养层细胞中分离得到，因此最初在女性生殖系 统中研究较多。其高度表达在肿瘤生长过程中起关键作用，还与更具侵袭性的疾 病和预后不良相关，其高表达和表达差异化的特点是很好的 ADC 药物靶点选择。

Trop2 已在三阴性乳腺癌治疗中得到验证。乳腺癌中有 15%的患者为三阴乳腺 癌，即雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）、人表皮生长因子受体 2（HER2） 均为阴性，由于目前研究进展较快的 HER2 靶点在三阴乳腺癌中并无表达，很 长时间内其治疗方案选择仅局限于化疗。2020 年首个 Trop2 靶向的 ADC 药物 sacituzumab govitecan-hziy (Trodelvy)经 FDA 快速审批通过，用于先前已接受 过至少两种疗法治疗转移性疾病的转移性三阴性乳腺癌（mTNBC）成人患者。 Trodelvy 使用人源化 IgG1 单抗和拓扑酶抑制剂 SN-38 偶联而成，靶向在 90% 以上三阴性乳腺癌中表达的细胞表面糖蛋白 Trop2。Trodelvy 单臂多中心 II 期临 床试验中表现出很好的客观缓解率（33.3%）和中位无进展生存期（7.7 月），使 其被 FDA 授予突破性疗法药物资格，是在三阴性乳腺癌治疗方面的历史性进步。

由于 TROP2 在多种癌症类型中高度表达，可以用于治疗多种不同的癌症，因此后续有望看见靶向 Trop2 的 ADC 在多项癌种中发挥作用，且目前从第一三共和 Immunomedics 公司公布的初步临床试验数据来看，靶向 Trop2 的 ADC 药物在 非小细胞肺癌、尿路上皮癌及乳腺癌其他亚型方面都展现出可喜的疗效，在中国 已有多家生物医药和技术公司开始开发靶向 TROP2 的抗体偶联药物。

BCMA 靶点是 血液瘤治疗中新热门靶点 ：BCMA 又名 TNFRSF17 ，是 TNF-receptor 家族的一员，该受体表达于 B 淋巴细胞及浆细胞表面，通常高表 达于浆细胞、浆母细胞及扁桃体生发中心的 B 细胞，BCMA 与配体的结合可激 活 p38、Elk 等细胞内一系列信号通路，在自身免疫疾病和体液免疫中均有重要 作用，于霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤等疾病有很大关系，同样也是 CAR-T 疗 法的热门靶点。

GSK 的 Blenrep 是全球首个获批的靶向 BCMA 的 ADC 药物，FDA 基于 DREAMM 临床试验项 目的数据 ，包括关键 性的 DREAMM-2 研究。在 DREAMM-2 研究中，单药 Blenrep 2.5 mg/kg，每三周一次的治疗显示，在接受 过中位七线治疗（n=97）的患者中，有临床意义的总体反应率（ORR）为 31% （97.5% CI；21-43）。Blenrep 的获批不仅标志着 BCMA 靶点在 ADC 领域的成 功，更说明了 ADC 药物具有治疗复发或难治性疾病方面的潜力。

2.4、 百花争鸣，差异化靶点开拓全新市场

目前全球有多种新靶点的 ADC 药物在研，除已有相关药物上市的靶点外，还有 如 DLL3、FolRα、结合素-4、EFGR 等多个靶向的 ADC 药物处在临床 2 期或 3 期中，多个理论靶点将被验证其可行性，未来 ADC 药物靶点将会逐渐增多， 百花争鸣，差异化靶点开拓全新市场。

C-Met 和 RoR1 靶点有较大潜力，未来有望应用于多种癌症。

C-Met 靶点：C-Met 是具有络氨酸激酶活性的膜表面受体蛋白，参与细胞骨架重 排的调控、胞内信号转导等众多生理过程，与细胞增殖、分化密切相关。C-Met 相较于正常组织，在肿瘤组织有明显高表达情况，C-Met 信号通路过度活化与多 种恶性肿瘤的发生有密切关系，许多恶性肿瘤包括胃癌、肺癌、食管癌、乳腺癌、 肝癌、结肠癌、前列腺癌、胰腺癌、肾癌、头颈癌、卵巢癌、神经胶质瘤等均检 测到了 C-Met 信号通路的异常活化，因此 C-Met 作为 ADC 药物拥有较大潜力， 未来有望应用于多种癌症。

靶向 C-Met 的 ADC 现在还处于相对早期，在研药物中进展最快的是艾伯维开发 的ABBV-399，非小细胞进入临床2期，目前国内多家企业进行跟随布局如恒瑞、 荣昌等，充分说明了 C-Met 的潜力。

RoR1 靶点：ROR1 是一种跨膜酪氨酸激酶受体，然在胚胎和婴儿发育阶段高度 表达，在儿童和成人阶段显著下降，但在多种血液癌症和实体瘤中显著提高，血 液瘤包括 B 细胞慢性淋巴细胞白血病(CLL)，急性淋巴细胞白血病(ALL)，非霍 奇金淋巴瘤(NHL)和髓系血液癌症，实体瘤包括结肠癌、肺癌、胰腺癌、卵巢癌 等多种癌症，因此成为备注关注的肿瘤特异性靶点，也开发出了如单抗、CAR-T、ADC、小分子抑制剂等治疗手段。

今年 11 月 5 日默沙东斥资 27.5 亿美元收购 VelosBios 公司，获得其主打在研产 品VLS-101，是靶向ROR1的ADC药物，此外今年基石药业也宣布同LegoChem 公司合作一款靶向 ROR1 的 ADC 药物 LCB71，可见 ROR1 靶点在 ADC 药物 中应用的潜力，以 VLS-101 在治疗血液肿瘤的 1 期临床为例，经过多重其他抗 癌疗法治疗的 MCL 患者 ORR 达到 47%，弥漫性大 B 细胞淋巴瘤患者的 ORR 达到 80%，未来 ROR1 靶点有可能产生新一代的 ADC 明星药物。

2.5、 ADC 技术未来将向 XDC 方面拓展，非癌适应症有望成为下一片蓝海

目前大多数 ADC 药物均用来开发肿瘤适应症，包括实体瘤或血液肿瘤，然而随 着 ADC 设计技术的成熟，全球多家生物医药公司开始探索使用 ADC 治疗肿瘤 学以外的适应症，它们包括眼科、免疫学、抗感染、内分泌/代谢等疾病领域。 这些治疗非癌症适应症的在研 ADC 目前大部分仍然处于早期开发阶段，但比例 逐步增加，在早期开发阶段的比例显着高于临床期开发的比例，未来随着临床前 实验逐步向临床中后期推进，非癌症适应症可能成为 ADC 药物开发的下一片“蓝 海”。据不完全统计，在治疗非癌症适应症时的 ADC 药物中，绝大多数载荷为 非细胞毒素药物，占研发项目 90%，这些非细胞毒性药物载荷包括免疫调节剂、 酶、以及反义寡核苷酸和 siRNA 等创新治疗模式，未来非癌适应症也有望迎来 创新疗法。

此外在疾病诊疗方面 ADC 技术也有新的拓展，如远大医药针对放射性核素偶联 药物（RDC）与 Telix Pharmaceuticals Limited 集团达成合作协议。放射性核素 偶联药物是将放射性核素和特异性药物通过偶联剂结合，核素起到影像诊断或杀 灭肿瘤的作用，靶向分子或抗体药物起到精准靶向肿瘤的作用，这一技术能够有 效提高肿瘤诊断及杀灭效果，并降低不良反应，在多个癌种显示出其他治疗不具 备的优势。近年来 FDA 批准多款创新放射性核素偶联药物（RDC），如 Zevalin 用于治疗复发难治性 B 细胞非霍淋巴瘤、Lutathera®用于治疗生长抑素受体阳 性的胃肠胰腺神经内分泌肿瘤，此外还有多家医药巨头布局前列腺癌、非霍淋巴 瘤、白血病、乳腺癌等常见癌种。

3、 中国 ADC 药物商业化元年开启，重点关注平台价值、疗效新突破以及外包产业投资机会

近年来全球 ADC 药物开发浪潮迭起，有很多 ADC 药物获得了很好的治疗效果， 国内也随之掀起了 ADC 药物研发的热潮，且今年可以称为国内 ADC 药物商业 化的元年，先是国内首个 ADC 药物罗氏于今年 3 月份上市，然后进度最快的国 产 ADC 药物已经申报上市如荣昌生物的 RC48 等，后续可以看到更多的海内外 ADC 药物陆续在国内申报上市，目前拥有 ADC 药物在研的上市公司有恒瑞医药、 科伦药业、荣昌生物、百奥泰、东曜药业、浙江医药、石药集团、复旦张江等等， 非上市公司有多禧生物、特瑞斯、美雅珂等。

从靶点组成来看，国内企业仍然集中于追随热门靶点，如 HER2、Trop2、CD19 等，也有部分企业布局 C-Met、特殊糖蛋白抗体等相对早期的靶点；从抗体设计 结构来看，毒素小分子多以 MMAE 系列为主，也有部分企业用自研的毒素小分 子；从适应症方面来看，多集中于乳腺癌、胃癌及血液瘤方面。整体来看国内的 ADC 药物发展仍然处于 fast-follow 海外先进公司的水平，在靶点、适应症和设 计结构方面都有进一步提升潜力，因此未来不仅要结合国内具体情况关注国内即 将商业化品种的市场价值，还应更多关注海外新技术的进展来评判国内研发平台 或在研药物的潜力和成长空间。

具体在投资策略方面，中国 ADC 药物的市场崛起，我们建议从三点出发筛选合 适的投资方向：

3.1、 专利平台是管线扩张的关键，应为首要关注点

ADC 作为抗体、接头和毒素的组合型药物，理论上来说任何一个部分都可以和 其他部分进行组合，因此专利平台拥有很大的外延价值，在研发端的体现就是 可以持续组合迭代出新的产品扩充研发管线，拥有某一或某几个领域的专利平 台至关重要，是提升公司 ADC 平台潜力的重要因素。参考海外西雅图等公司发 展历程，均是先有优势平台立身，通过拓展多种盈利模式发展壮大。平台技术可 以分为引进型和自研型，自研型拥有自己的专利平台，包括结构专利、工艺专利等，国内相关公司如荣昌生物、多禧生物、百奥泰、诺灵生物等等；引进型是指 利用其他公司的专利技术，在专利授予使用期内用于研发自己的 ADC 专利药物， 这类合作也是目前海外公司较为常见的合作模式，公司有美雅柯等。

荣昌生物：荣昌生物成立于 2008 年，由荣昌制药和留美科学家房健民博士共同 创立，房博士取得加拿大 Dalhousie University 生物学博士学位，并接受哈佛医 学院博士后培训，拥有 20 多年的生物制药研发经验及 40 多项药物发明专利， 是泰他西普、康柏西普等药物的发明者。公司自 2012 年开始进入 ADC 赛道， 目前已建立了领先的 ADC 生产和研发平台，在中国 ADC 行业处于领先地位， 在 ADC 候选药物方面已筛选多种偶联药物、连接子及有效载荷的组成，公司已 开发有 Thiel-Bridge 技术，并开发出多个 ADC 在研药物。

多禧生物：杭州多禧生物于 2012 年成立，致力于研发和临床上市靶向治疗癌症 的单克隆抗体药物共轭体系列生物新药，团队四位核心成员均在美国抗体偶联药 物巨头 ImmunoGen 公司工作多年，在该领域具有丰富的经验。公司独立研发出 4 大类（微管蛋白抑制剂， DNA 小沟槽抑制剂，DNA 烷基化和 RNA 聚合酶抑 制剂）近三十多个共轭体的小分子药物，五十几个新智能化链接体（包括定点定 位链接技术），确定 24 个癌细胞靶抗原（计划研发其中的 11 大类，24 个靶向癌 症药物），并申报 23 个 PCT（世界知识产权专利），多个专利已在多国授权。

百奥泰：百奥泰成立于 2003 年，是由李胜峰博士创办，李博士于 1991 年获得 美国乔治亚大学博士学位，随后进入耶鲁大学从事博士后研究，在李博士的带领 下公司研发具有完全自主知识产权的药物-连接子美登素衍生物“Batansine”具 有很好的稳定性，采用不可切割型的连接子，在血液循环中不会脱落，因此稳定 性较好，体内安全性较高。此外公司开发出一种新颖、高效、成本低的催化偶联 方法，降低规模化生产成本。目前 Batansine 技术已获得多项国内外专利授权， 公司基于此平台开发了 HER2-ADC 药物 BAT8001 以及新一代定点偶联技术药 物 BAT8003。

3.2、 治疗新突破提升产品力，关注新适应症和疗效突破带来的爆款机会

ADC 药物的突出优势是给肿瘤及疾病治疗带来的突破，产品力得到有效突破且仍在继续提升，近年来 ADC 药物在一些末线难治肿瘤方面取得优异疗效就是有 力证明。因此从产品端来看，我们需要关注公司产品力的提升，包括在新适应症 方向的突破和疗效方面的新突破，一个新的适应症或疗效的突破都有望酝酿一个 创新药市场的“重磅炸弹”。ADC 产品可以分为引进型和自研型，引进产品的相 关公司有浙江医药、华东医药、云鼎新耀等，在研的相关公司有恒瑞医药、科伦 药业、荣昌生物等。

3.3、 ADC 工艺难度极高，CDMO 市场前景光明利好全产业链龙头

借助 ADC 技术进步、癌症发病率上升以及人们对生物疗法需求不断增长诸多因 素的推动，全球 ADC 药物市场将持续增加，多数在后期临床开发阶段的 ADC 药物将催化市场增长，国内市场也将快速增长。

由于 ADC 药物结构特殊，药理学及毒性学特征复杂，且研发生产集合生物药、 化学药等多项复杂的研究和分析技术，因此 ADC 药物的生产具有非常较高的壁 垒，尤其是在控制 DAR 比值相关技术方面。全球大多数 ADC 药物生产是通过 外包，快速增长的 ADC 药物市场给外包产业带来了机遇，我们看好相关外包公 司能够在这一轮大浪潮中也迎来快速增长，由于 ADC 药物生产具有高壁垒特性， 国内仅有少数几家有能力承接 ADC 药物制造订单的外包公司有药明生物、迈百瑞等。

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（报告观点属于原作者，仅供参考。报告来源：国海证券）

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