创新药专题报告：新冠治疗性药物百舸争流，小分子新药初现曙光

01 新冠治疗性药物的研发图景

应对COVID-19大流行，药物干预措施变得更加重

非药物干预措施：2020年疫情发生后，非药物干预措施（non-pharmaceutical interventions，NPI）在国内外被广泛应用；通过检测、追踪、隔离、防护 等措施，在个体或群体水平阻断新冠病毒人传人，控制大流行的传播范围和严重程度，压平感染曲线，减少住院/重症/死亡风险，避免医疗资源耗竭。

药物干预措施：随着多款中和性抗体、抗病毒药物、免疫调节剂、预防性疫苗的临床试验陆续取得成功，从2021年起药物干预措施的地位正变得更加重要。

我们认为新冠治疗性药物的地位正变得更加重要， 其销售现金流具有一定的持续性： 新冠疫苗研发成功后，部分国家认为即将战胜新 冠病毒，在疫苗接种率尚未达到群体免疫阈值 （HIT）之前就放松NPI、重开人员流动，导致 疫苗接种率不高的国家出现了疫情反复 ； 2021年初以来，高传播性、具有免疫逃逸潜力 的变异株层出不穷，尤其是delta变异株席卷全 球各地，完全接种疫苗后也有一定概率突破性感 染，使得部分疫苗接种率较高的国家也出现了疫 情反复 ；

全球各地的疾病防控措施不同步、疫苗接种不同 步、疫苗分配不公平，我们预计新冠大流行很难 在短期内结束，未来全球疫情进入反复波动阶段 ；在相当长的一段时期内，全球各地的新增确诊、 住院、死亡人数，可能不会呈现指数衰减趋势， 而在一个范围内宽幅波动，具体取决于各地的疾 病防控措施及执行程度、疫苗接种率、变异株流 行率等多种因素； 在新冠疫情反复波动、持续较长期间的背景下， 我们预计疫苗、检测、治疗性药物的销售现金流 都具有一定的持续性。（报告来源：未来智库）

02 中和性抗体：定位于非住院患者治疗

变异株流行趋势下，多个新冠中和性抗体仍保持中和活性

Spike蛋白上的部分突变提高传染性，部分突变具有免疫逃逸潜力：

提高传染性：如D614G、N501Y、L452R等突变，能够稳定spike蛋白结构、增加spike蛋白与ACE2受体结合的可能性 ；

免疫逃逸潜力：如E484KQ、K417NT、N439K、T478K等突变，主要集中在S1-RBD免疫原性的关键表位，可能会导致康复患 者血清、疫苗接种者血清中的部分中和性抗体失效；趋同进化的可能性，暗示可能是由于低水平群体免疫的自然选择导致的 ；

针对具有免疫逃逸潜力的变异株，部分中和抗体失效，但仍有多个中和抗体保持中和活性：

Beta变异株（B.1.351，南非）：具有E484K、K417N两个逃逸突变 ；

Gamma变异株（P.1，巴西）：具有E484K、K417T两个逃逸突变 ；

Delta变异株（B.1.617.2，印度）：具有T478K逃逸突变 ；

新冠中和抗体的临床应用与变异株的流行趋势有关： 2021.06.25：美国宣布暂停分发礼来/君实的巴尼韦单抗/埃特司韦单抗鸡尾酒，因为对Beta、Gamma变异株的中和活性较差；2021.08.27：美国宣布重启分发礼来/君实的巴尼韦单抗/埃特司韦单抗鸡尾酒，因为对Delta变异株仍保持中和活性。

新冠中和性抗体虽然在美国广泛应用，但全球可及性仍有不足

新冠中和性抗体在美国得到广泛应用： 美国在Delta变异株流行下取消医生处方要求，患者只要凭病毒确诊报告及至少一个风险因素证明，就可以由护士注射中和抗体 ；美国联邦卫生部（HHS）负责按周度向各州分发中和抗体，分发量取决于各州的COVID-19疾病流行程度； 我们根据人口、疫情、疫苗接种等统计数据综合测算及估计，在感染人群未严重偏倚的假设下，美国新增感染患者中，约有30- 40%为高风险轻中度非住院患者（目标人群）；大多数（20-30%）已经得到新冠中和性抗体的治疗覆盖 。

新冠中和性抗体的便利性、可负担性、可及性仍有不足：由于中和抗体仍需（静脉或皮下）注射给药，虽然单次给药的注射时间较短，但仍需集中场所和护士，便利性不足 ；由于中和抗体价格较贵（2000美元以上/剂），只有美欧日等高收入国家在批准后有足够的政府资源采购中和抗体；在新冠大流 行的背景下，大多数中低收入国家有限的财政预算优先满足疫苗采购需求，全球可负担性不足 ；由于中和抗体给药剂量大（数克/剂），即使礼来与Amgen合作、再生元与罗氏合作，但生产供应仍未满足，全球可及性不足。

03 免疫调节剂：定位于住院患者治疗

免疫调节剂在疾病进展晚期使用，覆盖人群较少、临床意义有限

免疫调节剂在疾病进展晚期使用，临床意义有限： 免疫调节剂的目标人群通常是重度住院患者，在整体感染 人群中占比较低（未接种人群约10%），覆盖人群和潜在 获益人群较少 • 重度患者通常已处于疾病进展后期，过度免疫反应导致的 肺部和其他器官组织的炎症损伤较重，采用免疫调节剂确 实有效；但患者个体差异性较大，采用单一靶点的免疫调 节剂治疗，难以应对复杂的重度COVID-19疾病 ；免疫调节剂治疗重度住院患者，减少死亡风险、加快至症 状改善时间的幅度并不突出，无法改变很大一部分比例重 度患者的死亡结局 ； 综合覆盖人群和目前已有药物的临床疗效，这意味着免疫 调节剂的临床意义和临床价值都十分有限 。

更优策略是治疗前移，向疾病进展早期移动： 从疾病进展后期（住院或ICU、重度或危重）向疾病疾病 进展早期（未住院、刚出现症状）移动； 从C节点（降低住院患者的死亡风险）向B节点（降低轻度 患者的住院风险）乃至A节点（降低感染风险）移动；尽 可能避免轻度患者向住院转化的B节点，是COVID-19治疗 的关键节点 ； 由于COVID-19疾病早期症状与病毒载量相关，免疫调节 剂无法实现治疗前移（会阻碍患者依靠自身免疫力清除病 毒），需要考虑中和性抗体、抗病毒药物等其他治疗方案。

04 抗病毒药物：百舸争流，初现曙光

（1）核苷（酸）类似物可作为RNA聚合酶抑制剂

RNA聚合酶抑制剂： 核苷（nucleoside/Ns）或核苷酸（nucleotide/Nt）类似物（NA）作为底物竞争性 抑制剂，可抑制一种或多种病毒的聚合酶/逆转录酶活性，可作为广谱或特异性抗病 毒药物 ；代表性核苷类似物：聚合酶抑制剂如利巴韦林（广谱）、更昔洛韦（广谱），逆转录 酶抑制剂如拉米夫定（HBV）、恩替卡韦（HBV）、恩曲他滨（HIV）等 • 代表性核苷酸类似物：聚合酶抑制剂如索磷布韦（HCV）等，逆转录酶抑制剂如替诺 福韦（HBV/HIV）等 ； SARS-CoV-2 nsp12是新冠病毒复制转录复合物（RTC）的核心组件，核苷（酸）类 似物可以抑制RdRp（RNA依赖RNA聚合酶）活性，阻断病毒RNA复制 。

核苷（酸）类似物有多种作用机制： 阻断复制过程（链终止）：如索磷布韦、瑞德西韦 ；在复制中引入突变（致突变）：如利巴韦林、Molnupiravir ； 耗竭细胞的核苷酸储库：如利巴韦林（IMPDH抑制剂，可耗竭GTP储库）

（2）多肽衍生物可作为3CLpro主蛋白酶抑制剂

主蛋白酶是理想靶点： 病毒RNA（vRNA）通过宿主核糖体，ORF1a/ORF1ab首先翻译为多聚蛋白（pp1a/pp1ab）；在nsp3（PLpro）、nsp5（3CLpro/Mpro/主蛋白 酶）的催化下，发生分子内切割，水解产生16个非结构蛋白（nsp1-16）；3CLpro又称为主蛋白酶（Mpro），负责酶切pp1ab中nsp4-16之间的11个位点；生成包括具有酶活性的关键蛋白（nsp12-16），以及复制转录复 合物（RTC）的关键组件（nsp7/8/9）； 3CLpro在病毒生命周期中起到了关键作用，且在人体宿主内没有同源蛋白，选择性、特异性较高，因此可以作为新冠抗病毒药物研发的理想靶点。

主蛋白酶抑制剂的作用机制： 可逆共价抑制：通过氰基、醛/酮基、共轭不饱和双键等活性基团作为亲核受体，与Cys145通过Michael加成形成共价键，抑制Cys-His活性催化位点；非共价抑制：通过非共价作用占领附近口袋，抑制Cys-His活性催化位点。

主蛋白酶抑制剂的研发难点： 通过对3CLpro酶切底物多肽序列的改构模拟，可以发现具有较高活性的主蛋白酶抑制剂； 多肽衍生物容易被人体其他蛋白酶水解而失去活性，且PK特性较差，可能无法口服或口服生物利用度较低，容易被肝酶代谢导致半衰期较短 ；需要与PK增强剂（如利托那韦）共同服用，或优化分子结构改善PK特性。（报告来源：未来智库）

05 重点关注问题

问题1：免疫逃逸vs耐药突变？联合用药提高屏障

免疫逃逸： 自然感染、疫苗接种、中和抗体注射后，人体（和其他动物）等宿主会对新冠病毒spike蛋白产生免疫反应；新冠病毒spike蛋白NTD、RBD结构域的突变率显著高于基因组其他部分，会被宿主的免疫反应筛选和自然选择（screening & selection）；免疫逃逸现象必然会出现（如beta、gamma、mu等变异株），但不一定在空间上广泛流行，也不一定在时间上持续存在 ； 病毒持续变异和免疫力衰减，（原版疫苗或改版疫苗的）加强针接种是必要的，也能针对目前已知免疫逃逸的变异株，但没有一劳永逸的解决方案 ；病毒持续变异不一定导致某个中和抗体失效（中和活性可能降低、保留甚至提高），鸡尾酒方案能显著提高逃逸屏障，但需要多种鸡尾酒方案备用。

耐药突变： 直接抗病毒药物（DAA）抑制病毒生命周期中的关键酶，通常比较保守；目前观测到新冠病毒3CLpro、RdRp的变异程度略低于S基因 ；如果存在单点突变导致单药耐药（如nsp12 E802突变对瑞德西韦耐药），且如果单药广泛应用于临床治疗，携带耐药突变的变异株将会被自然选择； 如果药物没有广泛应用，则耐药突变不会被自然选择；如果变异株没有获得传播性优势，则耐药突变也不会广泛流行 ； 在COVID-19大流行背景下，尽量避免使用具有致突变性的抗病毒药物；除了对宿主基因组的长期安全性和生殖毒性的潜在风险之外，还有可能造成 病毒基因组高突变累积，在免疫缺陷/接受免疫抑制治疗的人群中造成长期感染，进而筛选和选择出同时具有耐药突变和免疫逃逸的复杂变异株；提高耐药屏障是未来的重要研发方向，通常采用不同靶点/机制的DAA药物联合用药或固定剂量复方（FDC）（常见于HIV、HCV治疗）；

问题2：抗病毒药物vs中和性抗体？具有一定的替代关系

抗病毒药物与中和性抗体之间，存在一定的相互替代关系，市场规模相近。由于2±2联合用药方案难以大规模推广，考虑药物可及性、可负担性、给药便利性等因素，抗病毒药物与中和性抗体之间存在一定程度的替代关系；我们估算，抗病毒药物未来使用人群约为中和性抗体当前使用人群的2-4倍，但价格（500-1000美元/疗程）低于中和性抗体（2000-3000美元/剂） ；在核心适应症（高风险轻中度非住院患者）中，抗病毒药物的市场空间小于中和性抗体；加上其他适应症/细分人群，整体市场空间大于中和性抗体；具体销量份额高低，取决于不同国家和地区的流行率高低、产品定价高低、政府或医保支付待遇、医生处方习惯和患者治疗偏好。

问题3：治疗性药物vs预防性疫苗？药物无法替代疫苗

治疗性药物与预防性疫苗之间，不存在相互替代关系。药物无法替代疫苗：治疗性药物无法产生免疫力，从个体角度看每次感 染都需要治疗，从群体角度看无法阻断传播； 疫苗无法替代药物：接种疫苗后仍有可能出现突破性感染，对于老年、 合并基础疾病、免疫缺陷、并发症等高风险人群而言，仍有疾病进展风 险，治疗性药物可以进一步降低住院或死亡风险 ； 治疗性药物批准上市，能够补充因为病理、生理或心理因素不愿意或无 法接种疫苗的部分人群，降低其感染后住院或死亡风险； 治疗性药物批准上市，并不会减少预防性疫苗初始免疫、加强免疫的需 求总量和接种速度，也不会阻碍新型、改版疫苗的后续研发进度；治疗性疫苗批准上市，从个体心理或群体心理角度看，可能会导致个人 防护意识的松懈、疾病防控措施的放松、疫苗接种意愿的减退，这反而 可能会导致疫情卷土重来。

报告节选：

（本文仅供参考，不代表我们的任何投资建议。如需使用相关信息，请参阅报告原文。）