生物医药专题之单抗行业深度报告：综述篇

1. 单抗行业进入繁荣期

1.1. 海外生物药行业蓬勃发展，单抗占比最高

近年，生物药凭借其药理活性高、特异性强、治疗效果好的特点，在全球医药市场 大放异彩。2018 年全球销售额前十的药品中，单抗和融合蛋白类的产品占据了八席。 其中，阿达木单抗实现销售额 199.36 亿美元，连续多年蝉联全球最畅销药物。上榜 单抗药物的适应症主要覆盖癌症、自身免疫疾病和眼科疾病等。

2014-2018 年，全球生物药市场规模从 1944 亿美元增加到 2618 亿美元，年均复合 增长率 7.7%，高于非生物药市场增速。由于多个重磅单抗药物专利相继到期，生物 类似药进入快车道，市场规模从 2014 年的 17 亿美元增长至 2018 年的 72 亿美元， 年化增速超过 40%。生物药市场中，单抗是占比最高的细分类别。2018 年，全球生 物药销售额的 55.3%由单抗贡献。

1.2. 我国单抗市场规模较小，发展潜力巨大

2014-2018 年，我国生物药市场规模从 1167 亿元增至 2622 亿元，复合增长率 22.4%， 增速远高于全球水平。2018 年，生物药市场中单抗仅占比 6.1%，低于全球 55.3% 的水平，未来发展空间巨大。

从需求端来看，老龄化加速、环境污染等因素造成中国居民疾病谱发生变化，癌症 和慢病发病率提升导致相关用药需求增加。我国从 2000 年左右开始正式步入老龄 化社会，根据联合国《2019 世界人口展望》报告，未来 30 年中国老龄化程度将进 入加速阶段，到 2050 年，60 岁以上人口占比将达到 35%以上。这个过程中，我国 居民疾病谱系将逐渐过渡到癌症和慢病。

近十年来，中国恶性肿瘤发病率和死亡率保持着每年约 4%和 2.5%的自然增长率。 根据全球癌症负担估计结果显示，中国恶性肿瘤新发病例和死亡病例分别占全球恶 性肿瘤新发病例和死亡病例的 23.7%和 30.2%。同时，国内抗癌药物依然以化疗药 物为主，近几年占比虽然有所下降，但依然超过 50%。患者对副作用小、治疗效果 好的生物药需求较大。

相比之下，美国恶性肿瘤死亡率在 1991 年达到峰值 215.1 人/十万人后以每年 1.5% 的速度逐渐下降，到 2016 年癌症死亡率仅 156.0 人/十万人，低于我国水平。单抗 等抗癌靶向药的临床使用是癌症死亡率大幅改善的因素之一。

从支付端来看，随着我国经济稳定增长以及居民医疗保健意识的提升，医疗总支出 不断增加，越来越多的家庭能够负担起价格较为昂贵的生物药。另一方面，我国的 医疗保障体系也在逐渐加大了对单抗等创新药的支持力度。

2017 年 7 月，人社部印发《关于将 36 种药品纳入国家基本医疗保险、工伤保险和 生育保险药品目录乙类范围的通知》 ，通过谈判将 36 种创新专利药物纳入医保乙类 目录，其中包括五个单抗药物和一个融合蛋白药物。

2018 年 10 月，国家医疗保障局发布《关于将 17 种抗癌药纳入国家基本医疗保险、

工伤保险和生育保险药品目录乙类范围的通知》，将包括西妥昔单抗在内的 17 种谈 判药品纳入医保目录乙类。

谈判成功产品平均降价幅度超过 40%，在市场表现上，进入了国家医保的药品通过 “以价换量”的方式在第二年迅速放量。

1.3. 重磅原研药专利相继到期，生物类似药如雨后春笋

2013 年以来，多个重磅单抗药物专利陆续到期，全球生物类似药迎来大爆发。与原 研药相比，生物类似药具有类似的药效且更加便宜，药企能够凭借价格优势抢占原 研药市场，对患者而言也提高了药物可及性。

欧盟在生物类似药上起步较早，2005 年就发布了《生物类似药指南》对生物类似药 进行了定义，即在质量、安全性和有效性上与已获批生物药高度相似的生物制剂， 并在 2006 年批准首个生物类似药 Omnitrope，截止目前共计有超过 30 种抗体生物类似药在欧盟获批。

相较而言，美国专利制度更倾向于保护原研药。药企能够在制备工艺、使用方法和 剂量等方面设臵专利壁垒，变相延长专利保护期。截止目前只有 16 款单抗生物类 似药在美国获批，并且大部分类似药与原研药企业达成谅解，推迟了在美国市场的 上市。

我国的生物类似药行业起步较晚，2015 年 2 月才首次发布《生物类似药研发与评价 技术指导原则》对 生物类似药、参照药物选择、研发和评价规则等进行了定义。2019 年 2 月我国首个生物类似药汉利康（利妥昔单抗类似物）正式获批上市。目前，国 内企业在研管线以热门靶点的生物类似药为主，研发进度较快，多个药物处在新药 审评阶段，有望在短期内陆续上市。由于我国单抗市场规模较小，原研药先发优势 并不明显，生物类似药有望凭借高性价比抢占市场。

2. 研发能力是单抗行业核心竞争力

2.1. 单抗是结构复杂的大分子治疗性药物

单克隆抗体是由单一 B细胞克隆产生的高度均一、仅针对某一特定抗原表位的大分 子生物药。典型的抗体由四条多肽链组成，各肽链间由数量不等的二硫键相互连接。 每条肽链又可分为可变区（V区）与恒定区（C 区），其中可变区有三个区域的氨基 酸组成和排列顺序高度可变，称为高变区（HVR），由于高变区在空间结构上可与 抗原决定簇形成精密的互补，因而高变区又称为互补决定区（CDR），不同重链轻 链的 CDR 组合决定了抗体对抗原的特异性。

2.2. 抗体药物的发展伴随技术升级

第一代单克隆抗体（monoclonal antibody, mAb）诞生于 1975 年，英国科学家 Milstein 和法国科学家 Kohler 将鼠源的 B淋巴细胞（B cells）同骨髓瘤细胞（Myeloma cells） 融合形成杂交瘤细胞（Hyridoma），单个阳性杂交瘤细胞经筛选和扩增后后将能够 不断合成单克隆抗体。这种方法制备的单抗特异性高，性质均一，易于大量生产，但由于人的免疫系统可以识别鼠源性单克隆抗体，产生人抗鼠抗体（Human anti-mouse antibodies，HAMA）反应将其中和，因此临床使用上有较大限制。

人鼠嵌合抗体（Chimeric）是分子生物学和基因工程技术发展的产物。1984 年 Morrison 利用 DNA 重组技术，将鼠源性抗体的可变区与人源抗体的恒定区在基因 水平上连接在一起，成功构建了人鼠嵌合抗体。人鼠嵌合抗体最大限度的保留了鼠 源抗体的亲和力和特异性，显著改善了临床效果。

嵌合抗体虽然可以部分解决异种蛋白的排斥问题，但其鼠源可变区依然可能会诱发 副作用，干扰疗效。为了进一步缩小鼠源抗体占比，CDR 移植技术得到了应用。 CDR 植入抗体也称改型抗体，利用鼠源单抗参与抗原识别的 CDR 区域替代人源抗 体的 CDR，使人源抗体获得鼠源单抗的抗原结合特异性。由于人源框架区 （Framework Region, FR）区也常参与作用，可能影响鼠源 CDR 区域的空间构型， 因此人源化抗体的抗原亲和力会有一定程度的下降。

1985 年，Georgy Smith 在前人对丝状噬菌体分子生物学研究的基础上首先提出了噬 菌体展示技术（phage display technology）并首次建立噬菌体库，该技术的原理是从 人源 B细胞中分离抗体可变区基因，扩增抗体轻链和重链的基因片段，随后将体外 扩增的基因片段随机克隆形成组合文库；将基因组合文库噬菌体外膜蛋白融合表 达，展示在噬菌体颗粒的表面。最后用固相化抗原直接、高效地筛选出表达特异性 好、亲和力强的抗体基因序列，经体外加工形成全人抗体。阿达木单抗是利用噬菌 体展示技术开发单抗中最为成功的案例，2018 年全球销售额达到创纪录的 199 亿美 元。

转基因小鼠技术在 1994 年被首次提出，其原理是将小鼠的抗体基因敲除，同时将 人源的抗体基因加入小鼠基因组，这样在抗原刺激下，小鼠将产生人源的抗体。目 前主流的转基因小鼠平台包括 Amgen 的 XenoMouse, BMS 的 HuMAb Mouse 等。转 基因小鼠技术的优势在于避免了基因工程抗体在构建时的复杂操作，而且由于小鼠 体内自发产生 B细胞，保持了抗体的亲和力成熟等过程，因此所获得的抗体特异性 较强。

2.3. 单抗研发趋势

2.3.1. 双特异性抗体

双特异性抗体（bispecific antibody，bsAb）是指一类设计用于同时识别两种不同抗 原的大分子抗体。双抗有多种形式，从分子量相对较小的蛋白片段（仅由两个抗原 结合片段组成）到具有附加结构域的大型免疫球蛋白（IgG）样分子。双特异性抗 体最具吸引力的特征是其创造新功能的潜力，即合成出的新抗体具有在亲本或参照 抗体的混合物中不存在的活性，达到“1+1>2”的效果。目前共有超过 20 个商业化技术平台用于双特异性抗体的设计和制造， 2 款上市产品和大约 85 个处在临床研究阶 段的双抗药物。

双特异性抗体的作用机理主要体现在空间效应和时间效应。

空间效应：由于双特异性抗体拥有两条抗原结合臂，其中一条与靶细胞（Target cell） 表面标志物结合，另一条与效应细胞（Effector cell）结合，使得二者在空间上相互 靠近，从而激活效应细胞并介导定向杀伤。

时间效应：双特异性抗体能够双靶点结合，即同时阻断两条信号通路，从而减少肿 瘤细胞通过转换信号通路或通过家族成员自身或不同成员之间的同源或异源二聚 体激活细胞内信号进行免疫逃逸。

卡妥索单抗（Catumaxomab）由 Trion Pharma 公司开发，是全球首个商业化的双特 异性抗体药物，能够同时识别 T 细胞表面抗原 CD3 和癌细胞标志物 EpCAM，通过 体液免疫、激活细胞免疫等多方式清除癌细胞。卡妥索单抗 2009 年在欧洲上市， 用于治疗恶性腹水。在临床使用中，显著改善患者无穿刺存活率和下次腹腔穿刺的 中位时间，减少腹水症状。但由于药物理念超前，适应症患者人数限制等原因，销 售表现并不理想，2017 年因商业原因主动退出市场。

博纳吐单抗（Blincyto）由 Amgen 开发，能够同时靶向 B细胞表面抗原 CD19 和 T 细胞表面抗原 CD3，介导 T 细胞对肿瘤 B细胞的定向裂解。2014 年经 FDA批准在 美国上市，用于治疗费氏染色体阴性的前体 B细胞急性淋巴细胞白血病。2018 年博 纳吐单抗全球销售额为 2.3 亿美元。

艾美赛珠单抗（Emicizumab）由 Roche 开发，能够模拟活化凝血因子Ⅷ的辅因子活 性，桥连并促进 FⅨa 对 FⅩ的活化，进而导致凝血酶的生成显著增加，从而达到止 血作用。2017 年 11 月经 FDA 批准上市，用于 A型血友病的常规预防，在传统凝血 因子替代疗法外开辟了新的治疗手段。2018 年艾美赛珠单抗全球销售额为 2.24 亿 瑞士法郎。

双特异性抗体作为一个新兴的研发细分领域，在 2014 年后进入了高速发展期。截 至 2019 年 3 月，全球共有超过 90 种双特异性抗体药物处在临床试验阶段。在 78 款抗癌双特异性抗体药物中，T 细胞表面标志物 CD3 以及免疫检查点 PD-(L)1 是热 度最高的靶点，针对的适应症包括血液瘤、非小细胞肺癌和乳腺癌等多种实体瘤； 非癌症双抗则主要针对感染性疾病和自身免疫学疾病，如 SLE，RA，糖尿病等。

与海外企业类似，国内在研双特异性抗体靶点也以 CD3、PD-1 和 HER2 等为主。 其中，康宁杰瑞双抗药物 KN046 多个适应症处在临床 II 期阶段，进度领先。

2.3.2. 抗体药物偶联物

抗体药物偶联物（Antibody Drug Conjugate，ADC）是目前最具前景的抗体技术平 台，通过将具有细胞毒性的化疗药物通过合成连接段（synthetic linker）与单抗偶联。 ADC 药物兼具化疗药物杀伤力和单抗靶向性，被认为能够提升单抗药物在临床使用 的有效性。

抗体药物偶联这一概念最早能够追溯到德国生理学家、诺贝尔奖得主 Paul Ehrlich 在 1913 年提出的“魔术子弹”（magic bullet）设想。但由于技术限制，直到 1958 年 才出现了第一代甲胺嘌呤偶联抗体药物用以治疗白血病。

2000 年，全球首个商业化的 ADC 药物 Gemtuzumab Ozogamicin （Mylotarg）经 FDA 批准上市。Mylotarg 将吉妥珠单抗（CD33 抗体）与卡奇霉素（Calicheamicin）偶联 用于治疗急性骨髓性白血病，但由于偶联技术、靶向性、有效性等受限，辉瑞于 2010 年主动退出市场，2017 年 Mylotarg 经 FDA 评估后重新上市。

Brentuximab vedotin（Adcetris）由西雅图基因和日本武田合作开发，将细胞毒性药 物通过连接子与布妥昔单抗偶联，靶向 CD30 并将药物定向富集于肿瘤细胞，2011 年上市用于治疗霍奇金淋巴瘤（nHL）。2018 年全球销售额 4.77 亿美元。

Ado‑trastuzumab emtansine（Kadcyla，T-DM1）曲妥珠美坦辛偶联物由罗氏旗下基 因泰克开发，将 HER2 靶向药物曲妥珠单抗和化疗药物 DM1 偶联，2013 年上市， 是目前唯一获准治疗 HER2 阳性乳腺癌的 ADC 药物。2018 年全球销量 9.79 亿瑞士 法郎。

第三代 ADC 药物的研发思路依然是发现杀伤性更强的小分子药物、设计多样化的 连接段合成路径，以及筛选全新的治疗性抗体。

小分子药物的选择是影响 ADC 药物治疗效果的关键因素。目前大约三分之二的在 研药物使用微管蛋白抑制剂--奥利斯他汀（Auristatins）和美登素（Maytansinoids） 作为细胞毒素。微管蛋白抑制剂只对快速分裂的细胞有效果，并不会影响休眠的癌 细胞，使用后会有一定的耐药性。

连接段（Linker）的优化是 ADC 药物发展的另一个方向。当药物处在血液循环中时， 为了降低脱靶效应所带来的毒性，连接段必须具有极强的稳定性，而当药物进入肿 瘤细胞中时，连接段又必须能够迅速释放出细胞毒素。第二代药物存在血液稳定性 差的问题，为了降低副作用不得不减少载药量。目前在研的三代药物大多从可裂解 性、可溶性和抗外排性等角度进行设计创新。

2.3.3. 抗体工程改造

除了与靶点结合从而阻断信号通路外，抗体还能够通过 Fc 段与效应细胞表面的 FcR 结合，介导 ADCC（抗体依赖的细胞毒性作用）和 CDC（补体依赖的细胞毒性作用） 效应杀死癌细胞。因此，可以通过重新设计抗体 Fc 段以增强其 FcR 结合能力从而 提升抗体杀伤效果，同时还能延长抗体的半衰期。目前对抗体 Fc 段进行修饰的主 要方法是糖基化改造和氨基酸突变。

糖基化工程改造是实践中效果较好的一种技术路径。人 IgG 分子上存在一个极其特 殊的 N297 位点，该位点是否糖基化对抗体分子的生物活性以及对 FcγR 的结合能力 有显著影响。研究发现，N297 糖链上岩藻糖的移除能够提高Fc 对于 FcγRIIIa 的亲 和力以及 ADCC 活性，因此敲除岩藻糖转移酶的工程细胞株可以用来生产无岩藻糖 的 单 抗。 目前商业 化较好的 糖基 化工 程平台包括 Kyowa Hakko Kirin 的 POTELLIGENT 和罗氏的 Glycart。

抗体 Fc 段的氨基酸突变是另一种抗体工程技术。Xencor 旗下的 XmAb 技术平台商 业化程度较高，与安进、强生、默克等国际医药巨头建立战略同盟，联合研发新一 代抗体。

3. 国内单抗企业

3.1. 恒瑞医药

公司是我国创新药标杆企业，在创新药研发方面起步较早，研发投入持续增加。其 中，2018 年研发支出 26.7 亿元，占收入比重 15.3%，接近国际创新药企业水平。公 司核心业务为抗肿瘤领域，产品线除多西他赛、紫杉醇等经典化疗药物外，近几年 陆续有卡瑞利珠单抗、阿帕替尼、吡咯替尼等多个创新药上市。

商业推广方面，公司深耕抗肿瘤领域多年，在学术推广上有着丰富经验，销售团队 规模超过 12,000 人，在行业中处于领先水平。

研发管线方面，公司单抗药物布局以癌症为主，兼顾自身免疫疾病和代谢疾病，覆 盖 PD-1、VEGF、HER2 等多个热门靶点。其中，PD-1 单抗卡瑞利珠已经上市，首 个获批适应症为经典霍奇金淋巴瘤，后续食管癌、非小细胞肺癌、晚期肝细胞癌等 适应症上市申请已经受理，并且处在优先审评阶段。

3.2. 复宏汉霖

复宏汉霖由复星医药和美国汉霖科学家团队于 2009 年 12 月合资组建，主要致力于 生物类似药、生物改良药和创新型单抗的研发和产业化。

产能方面，公司现有产能充足，徐汇生产基地设有共计 14,000 升（6 个 2,000 升和 4 个 500 升）的一次性反应器生产线。公司在上海的第二个生产基地于 2019 年 6 月 动工，未来能够进一步提升单抗产能。

商业推广方面，由于原研药已经建立了一定的知名度，公司的生物类似药可以采取 对标原研药的策略，从而降低推广的难度和成本。公司四个核心产品的原研药物均 已进入国家医保目录，对应的生物类似药有望跟随进入目录，实现快速放量。

公司在研管线丰富，包括生物类似药、创新生物药以及多种生物药的联合疗法，主 要治疗领域为肿瘤和自身免疫疾病。截止目前，复宏汉霖有 6 个生物类似物进入临 床阶段，覆盖靶点包括：CD20、HER2、TNF-α、VEGF、EGFR。其中，汉利康（利 妥昔单抗）于 2019 年 2 月成功上市，成为我国首个获批的生物类似药；HLX02（曲 妥珠单抗）与 HLX03（阿达木单抗）已获 NMPA 上市申请受理，目前处在优先审 评阶段。海外市场拓展方面，HLX02 在乌克兰、欧盟波兰和菲律宾等国同时开展国 际多中心 3 期临床试验，并于 2019 年 6 月获欧洲药品管理局（EMA）上市申请受 理。

3.3. 君实生物

公司成立于 2012 年，2015 年在新三板挂牌上市，2018 年于港交所上市，是我国首 家“3+H”企业。公司是研发驱动型企业，致力于创新药的开发和商业化，对药品 研发不断进行投入。公司在全球有三个研发中心，其中旧金山实验室和马里兰实验 室专注于肿瘤和自身免疫疾病机理研究和药物筛选，苏州研发中心则主要从事药品 功能学验证和工艺开发。 产能方面，苏州的吴江生产基地是公司中试临床药物生产，并将继续进行商业化生 产。基地目前产能 1,500 升，预计技术升级后将达到 3,000 升产能。公司临港基地 目前正在建设中，设计产能 30,000 升，一期两条生产线 12,000 升，将在 2019 年底 前投产。

公司研发管线涵盖癌症、代谢疾病、自身免疫疾病和神经性疾病等多个领域。核心 产品特瑞普利单抗是国内首个获批的 PD-1 药物，除黑色素瘤二线方案外，公司还 在鼻咽癌、肺癌、肝癌等多个适应症上布局，临床进度位于国内企业第一梯队。

JS002 是人源化的 PCSK9 单抗，用于治疗心血管疾病，目前正处于临床 II 期，是 国内首个提交临床申请的 PCSK9 单抗。

UBP1213 是重组人源化抗 BLyS 单抗，用于治疗系统性红斑狼疮和其他自身免疫性 疾病。目前全球范围内仅有 GSK 的贝利木单抗获批上市，以及另外五款药物处于 临床试验阶段。公司的 BlyS 单抗是国内唯一获批临床的产品，目前处于 I 期临床阶 段。

除了自主研发外，君实生物积极寻求外部合作。特瑞普利单抗和贝达的 Vorolanib、 石药的白蛋白紫杉醇、泽璟的多纳非尼等开展针对黏膜黑色素瘤、三阴性乳腺癌、 肝细胞癌等多个适应症的联合治疗，进一步丰富公司产品线。

3.4. 信达生物

公司成立于 2011 年，2018 年在香港联交所主板上市，是一家致力于开发、生产和 销售用于治疗肿瘤等重大疾病的创新药企业。目前已经建立起了一条包括 21 个新 药品种的产品链，覆盖肿瘤、代谢疾病等多个疾病领域。其中核心产品信迪利单抗 于 2018 年 12 月获批，是国内第二个上市的 PD-1 产品，首个获批适应症为难治复 发的经典霍奇金淋巴瘤；还有 4 个品种进入临床III 期研究，3 个单抗产品上市申请 被 NMPA 受理，并均被纳入优先审评。

产能方面，目前主要通过吴江基地的 3 个 1,000L 发酵罐进行生产，并达到 100%生 产成功率；二期生产线 6 条 3,000 升不锈钢生物发酵罐已经完成安装，预期投入运 营后总产能将达到 21,000 升；同时 4 条 15,000 升的生产线正在规划中，未来能够 对公司后续产品商业化生产提供充分支持。

商业推广方面，公司拥有一支成员超过 350 人的成熟商业化团队，主要成员来自罗 氏，具备丰富的肿瘤药销售及推广经验。

公司依托全面集成平台，在癌症和代谢疾病领域开发有 21 个创新药品种，覆盖 PD-1、CD20、VEGF、TNF-α 等经典靶点，以及 CTLA4、RANKL、OX40、PCSK9、 CD47等新靶点，同时围绕PD-1 和 VEGF布局单抗药物联用和双特异性抗体的开发。

核心产品信迪利单抗获批经典霍奇金淋巴瘤，非小细胞肺癌、肝癌、胃癌、食管癌 等多个适应症处在临床后期，进度居国内 PD-1 产品第一梯队。除了与公司自主研 发的贝伐单抗类似药（IBI305）联用外，还通过外部合作的方式，与微芯生物的西 达本胺（HDAC 抑制剂）以及盛诺基的 SNG1005（紫杉醇与氨基酸短肽偶联化合物） 开展药物联用试验。

IBI-305（贝伐单抗生物类似药） 、IBI-030（阿达木单抗生物类似物）、IBI-301（利 妥昔单抗生物类似药）等三个生物类似药上市申请已经受理，并且均获得优先审批 资格，在国内进度有一定优势。

从 Incyte 和礼来引进 IBI-377（JAK1 抑制剂）、IBI-376（PI3Kδ抑制剂） 、IBI-375 （FGFR1/2/3 抑制剂）和 IBI-362（胃泌酸调节素类似物，OXM3），进一步加强在 代谢疾病领域的布局。

3.5. 百济神州

公司成立于 2010 年，2016 年、2018 年分别在纳斯达克和香港主板上市，是我国首 家“美股+港股”企业。公司专注于创新型分子靶向肿瘤免疫药物的发现、开发和商业 化。

产能方面，公司在苏州和广州布局了生产基地。其中，苏州工厂主要负责小分子药 物商业化生产和大分子药物中试生产；广州工厂主要负责大分子药物的商业化生 产，设计产能 24000L，第一期工程在 2019 年完工。同时，公司与勃林格殷格翰达 成战略合作，借助其位于上海的基地生产公司重磅产品替雷利珠单抗。

公司研发管线包括口服小分子制剂和单抗癌症药物。公司内部建立 6 个自主研发药 物，其中 PD-1 单抗替雷利珠、BTK抑制剂泽布替尼、PARP 抑制剂 Pamiparib 位于 临床后期。在外部合作上，公司于 2017 年收购新基公司 ABRAXANE（纳米白蛋白 结合紫杉醇） 、瑞复美（来那度胺）、 维达莎（注射用阿扎胞苷）等三款产品中国区 为期十年的商业化权利；同时与 Mirati Therapeutics、Zymeworks 等公司合作在全球 开展多个药物的 I/II 期临床实验。

（报告来源：东北证券）

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