癌症早筛行业深度研究：从技术角度看早筛，液体活检乘风破浪

精选报告来源：【未来智库官网】。

（报告出品方/作者：安信证券，马帅）

报告综述

癌症早筛风口来临，液体活检奠定技术基础。根据 CA 期刊近期发布 的全球最新癌症统计数据，2020 年中国癌症新发病例 457 万例，死亡 病例 300 万例，发病人数和死亡人数均位居全球第一。由于肿瘤的早 期发现可以进行提前干预，明显降低死亡率、延长生存期，因此癌症 早期筛查具有非常重要的意义。根据现有筛查指南推荐，目前癌症筛查方式主要分为影像学筛查、内镜筛查及肿瘤标志物筛查三种类型， 存在侵入性强、灵敏度差、依从性低等缺陷。液体活检是指通过血液、 唾液、尿液等体液对癌症进行检测诊断的技术，具有无创、高效、准 确等优点，我们认为，液体活检技术的出现，可以解决传统癌症筛查存在的痛点，为癌症早期筛查奠定技术基础。

技术关键在于靶标类型选择，ctDNA 甲基化优势明显。一般而言， 液体活检的肿瘤来源生物标志物主要包括循环肿瘤细胞（CTCs）、循 环肿瘤 DNA（ctDNA）、外泌体、微小核糖核酸（miRNA）等，不同 靶标类型具有不同的检测特点。其中 ctDNA 是直接来自于肿瘤细胞或 者循环肿瘤细胞的片段化 DNA，在癌症早期检测的敏感性相对更高， 是目前市场上应用最为广泛的靶标类型。关于 ctDNA 的相关研究聚焦 在甲基化、碱基突变、拷贝数变异三个方向，其中 ctDNA 甲基化兼顾 信号丰度和信号强度，与其他指标相比具有明显优势。甲基化检测手 段包括限制性内切酶、亲和富集、亚硫酸氢盐三种样本预处理方式， 其中基于亚硫酸盐的预处理来进行甲基化检测的技术最为成熟，是当 前的主流技术手段。

关注核心技术指标，为癌症早筛提供评价标准。灵敏度和特异性是现 阶段衡量早筛产品性能的核心参数，其中灵敏度代表产品对患者的检 出能力水平，特异性代表产品对健康人群的排除能力水平，基于灵敏 度和特异性的 ROC 曲线是癌症早筛产品的核心评价体系。从灵敏度和 特异性角度看，结直肠癌、肝癌等单癌种早筛产品已经走向成熟，泛 癌种早筛产品的提升空间较大，其性能受检测癌种数影响。阳性预测 值（PPV）和阴性预测值（NPV）同样非常关键，提升 PPV 和 NPV， 可以减少“误诊”事件的发生，保障受检人群对早筛产品的信任度， 为早筛产品实现商业化奠定基础。我们认为，癌种早筛产品检测性能的评判不能仅仅专注于某个单一指标，而是需要结合多个参数，分癌种、分癌症期数进行综合评估。

开篇序言

近年来随着发病率的不断升高，肿瘤已经成为全球第一大杀手。据 CA 数据显示， 2020 年全球新发癌症 1929 万病例，新增死亡 996 万病例，其中，中国新发癌症 457 万病例，新增死亡 300 万病例，发病人数和死亡人数位居全球第一。

癌症早期筛查（简称癌症早筛）是指借助于快速、简便、有效的方法，从大量无症状的“健 康”人群中筛选出肿瘤高危群体或者肿瘤阳性患者的过程。癌症早筛对应肿瘤“三早预防（早 筛查、早发现、早治疗）”中的早期发现环节，是早期发现癌症和癌前病变的重要途径，在肿瘤发现、治疗的整个周期中发挥着至关紧要的作用。

传统癌症筛查的手段主要集中在影像学筛查（彩超、CT、核磁等）、内镜筛查（胃镜、肠镜 等）、肿瘤标志物筛查（PSA、AFP 等），存在侵入性强、灵敏度差、依从性低等缺陷。液体活检技术，也被称为肿瘤无创诊断技术，是指通过血液、唾液、尿液等体液对癌症进行诊断的技术，具有无创、高效、准确等优点。

随着液体活检技术的发展和成熟，癌症早筛市场有望从早期探索阶段进入高速成长阶段。刚刚过去的 2020 年，Illumina 以 80 亿美金收购全球早筛龙头公司 Grail，Exact Sciences 以 21.5 亿美金收购液体活检明星企业 Thrive，在中国市场，根据动脉网统计，2020 年共有 16 家布局癌症早筛业务的企业完成 17 笔融资，累积融资约为 63 亿人民币。

随着中国癌症早筛代表企业燃石医学、泛生子、诺辉健康的陆续上市，癌症早筛行业成为资本市场近期关注的重点之一，安信证券医药研究团队紧追投资热点，长期深度观察癌症早筛行业并筹划系列研究报告，本篇报告为该系列第一篇（技术篇），将从癌症早筛技术角度展开研究，重点探讨以下问题：

1、传统癌症筛查手段存在什么痛点？

2、基于液体活检的癌症早期筛查技术有哪些？

3、如何评价一款癌症早筛产品的检测能力？

1. 癌症早筛风口来临，液体活检奠定技术基础

1.1. 肿瘤成为全球最大杀手，现有筛查技术存在明显缺陷

1.1.1. 肿瘤发病率逐年升高，成为全球最大杀手

肿瘤发病率逐年升高，成为全球最大杀手。2021 年 2 月 4 日，CA 期刊（CA：A Cancer Journal for Clinicians）发布全球最新癌症统计数据，2020 年全球癌症新发病例 1929 万例，其中新 发人数排名前十的癌症分别是：乳腺癌 226 万、肺癌 220 万、结直肠癌 193 万、前列腺癌 141 万、胃癌 109 万、肝癌 91 万、宫颈癌 60 万、食管癌 60 万、甲状腺癌 59 万、膀胱癌 57 万，其占比分别为：11.7%、11.4%、10.0%、7.3%、5.6%、4.7%、3.1%、3.1%、3.0%、 3.0%，其中乳腺癌取代肺癌成为全球第一大高发癌种。2020 年全球癌症死亡病例 996 万例， 其中死亡人数位居前十的癌症分别是: 肺癌 180 万、结直肠癌 94 万、肝癌 83 万、胃癌 77 万、乳腺癌 68 万、食管癌 54 万、胰腺癌 47 万、前列腺癌 38 万、宫颈癌 34 万、白血病 31 万，其占比分别：18.0%、9.4%、8.3%、7.7%、6.9%、5.5%、4.7%、3.8%、3.4%、3.1%， 总体死亡率极高，其中肺癌死亡病例远超其他类型癌症，位居死亡人数首位。

中国癌症成为第一大死因，发病人数和死亡人数位居全球第一。根据世界卫生组织国际癌症 研究机构（IARC）在 2019 年的估计，全球范围内（183 个国家）年龄小于 70 岁的人群中， 有 57 个国家癌症已经成为第一大死因，有 55 个国家癌症成为第二大死因。在中国，癌症已 经成为第一大死因，2020 年，中国癌症新发病例 457 万例，占全球 23.7%，中国癌症死亡 病例 300 万例，占全球 30.0%，发病率、死亡率均位居全球第一。

1.1.2. 现有筛查技术存在明显缺陷，迫切需要技术革新

癌症的早期发现可以进行提前干预，明显降低死亡率、延长生存期，因此癌症早期筛查具有 非常重要的意义。目前有明确早期筛查指南的肿瘤只有结直肠癌、乳腺癌、宫颈癌，其他癌 种都属于推荐筛查指南。根据现有筛查指南推荐，癌症筛查方式主要分为影像学筛查、内镜筛查及肿瘤标志物筛查三种类型。

1）影像学筛查：是指借助于各种成像技术，对人体内部结构和器官形成清晰的影像，进而 判断生理功能状况及病理变化，确定是否有癌变发生。目前广泛采用影像学筛查手段的 癌症为乳腺癌、肺癌。乳腺癌筛查主要面向 40 岁-70 岁女性群体，推荐筛查方式为超声、 乳腺钼靶，主要缺陷在于对致密型乳腺、近胸壁肿块的显示不佳，且有放射性损害，检 测频次过高可能会发生癌变。肺癌筛查主要面向 50 岁-74 岁人群，推荐筛查方式为低剂 量螺旋 CT、常规 X 线胸片，主要缺陷在于存在滞后性，较难发现早期癌变。

2）内镜筛查：是指借助于先进的光学仪器，从体外经过自然管道进入到体内，检测体内是 否有异变发生。目前广泛采用内镜筛查手段的癌症是结直肠癌、胃癌。结直肠癌筛查主 要面向 50 岁以上人群，推荐筛查方式为结直肠镜；胃癌筛查主要面向 40 岁以上人群， 推荐筛查方式为胃镜。结直肠镜和胃镜可以实现体内可视化，具有极高的检测灵敏度， 可以作为诊断结直肠癌和胃癌的金标准，其主要缺陷在于医疗资源有限（具备内镜检测 能力的医院数量较少），同时检测过程存在较大不适感，患者依从性较低。

3）肿瘤标志物筛查：肿瘤标志物是指伴随肿瘤出现而增加的特定物质，例如抗原、酶、受 体、激素、特异性蛋白等成分，通过免疫学、生物学等方法可以快速检测这些物质的变 化，进一步确定人体内是否有肿瘤异变。目前广泛采用肿瘤标志物筛查手段的癌症是前 列腺癌、肝癌。前列腺癌筛查主要面向 45 岁以上男性群体，推荐筛查手段为 PSA 肿瘤 标志物检测；肝癌筛查主要面向 40 岁以上人群，推荐筛查方式为 AFP 肿瘤标志物检测。 尽管 PSA、AFP 等肿瘤标志物的检测在临床中应用广泛，但是普遍存在灵敏度、特异性 不足等问题。

现有筛查手段存在较大局限性，迫切需要技术革新。根据前十大高发癌种的筛查指南来看， 无论是影像学筛查、内镜筛查还是肿瘤标志物筛查，均存在较大缺陷。影像学筛查中常用手 段包括超声、X 射线、CT、MRI、气钡双重对比造影等，其局限性主要体现在需要肿瘤达到 一定体积大小后才能检测，存在明显滞后性，同时影像检测伴随辐射，不能作为实时检测手 段，频繁检测有一定的致癌风险；内镜筛查常用手段包括胃镜、结直肠镜、膀胱镜等，其局 限性主要体现在检测范围有限，检测价格昂贵，检测时会让人体产生不适并可能引发交叉感 染；肿瘤标志物筛查常用手段包括 PSA 检测、PG 检测、AFP 检测，其局限性主要体现在准 确率较低，特异性不足，假阴性率及假阳性率偏高。

1.2. 液体活检技术应运而生，为肿瘤早期发现提供全新思路

液体活检技术为肿瘤早期发现提供新思路。液体活检技术，也被称为无创诊断技术，是指通过血液、唾液、尿液等体液对疾病进行诊断的技术。1997 年，卢煜明等在国际著名医学期刊《柳叶刀》上发布的文章中表明孕妇的血浆内存有较高浓度的胎儿 DNA，可用于唐氏综合征的无创产前诊断（NIPT）。2015 年，液体活检被《麻省理工大学科技评论》评选为“十大 突破技术”。近些年来，液体活检技术被再次延伸至肿瘤学相关研究，广泛应用于肿瘤的早期筛查、伴随诊断、个体化治疗、预后监测等众多领域。

与现有癌症筛查技术对比，液体活检技术用于癌症早筛具有以下优点：

1) 无创：液体活检的检测样本通常为血液、唾液、尿液等体液，取样过程方便快速，对人体的侵入性较低，依从性良好。

2) 高效：检测过程操作简单，对医疗资源的依赖性较低，样本可及性高，方便进行多次取样，检测周期通常在 1-2 周。

3) 准确：与传统筛查手段相比，灵敏度和特异性显著提升，同时可以评估整体的肿瘤情况， 真正实现肿瘤的早期发现。

2. 技术关键在于靶标类型选择，ctDNA 甲基化优势明显

2.1. 液体活检技术应用的关键在于靶标类型选择

液体活检技术应用的关键在于靶标类型选择。一般而言，液体活检的肿瘤来源生物标志物主要包括循环肿瘤细胞（CTCs）、循环肿瘤 DNA（ctDNA）、外泌体、微小核糖核酸（miRNA） 等，不同靶标类型具有不同的检测特点。

循环肿瘤细胞（CTCs）：原发灶或转移灶脱落进入外周血的肿瘤细胞，具有更强的流动性和侵袭性，更易粘附于血管壁进而穿透，最终产生远处转移。由于 CTCs 的完整性，因此可提供关于肿瘤形态或蛋白表达的信息。

循环肿瘤 DNA（ctDNA）：坏死或凋亡的细胞释放到血液中的 DNA，被称为循环游离 DNA （circulating free DNA，cfDNA），而在肿瘤患者的血液中，一部分 cfDNA 来自死亡的肿瘤细胞，这部分 DNA 被定义为循环肿瘤 DNA（circulating tumor DNA，ctDNA）。

外泌体：一种细胞原性的囊泡，其内含有蛋白质和 miRNA 等遗传物质，通过对肿瘤性外泌体的检测分析可以得到肿瘤细胞的相关信息。

微小核糖核酸（miRNA）：一类内源性的具有调控功能的非编码 RNA，大小长约 20-25 个核苷酸，在转录、RNAs 加工和翻译水平调控基因的表达，进而影响肿瘤的发生和进展。

CTCs 和 ctDNA 的研究较为成熟，ctDNA 更具优势。相较于其他几种肿瘤来源的生物标志 物，CTCs 和 ctDNA 的学术研究及应用研究更为成熟，截止到 2019 年 3 月，已有 194 项液 体活检技术及相关应用在美国临床试验注册平台（https://clinicaltrials.gov）注册使用，所使 用的生物标志物均为 CTCs 和 cfDNA / ctDNA。CTCs 在肿瘤发生早期由原发肿瘤进入血液， 可以通过其物理化学特性的差异从正常血细胞中分离出来，在癌症早期检测和晚期疾病管理 方面具有较大潜力。CTCs 检测的主要痛点在于捕获难度和识别难度较大，因为在转移性癌 症患者的血液循环系统中，每 1x109个正常血细胞中只有一个 CTC。与 CTC 检测相比，ctDNA 检测可以提供个性化的疾病检测方案，在癌症早期检测的敏感性相对更高，成为目前市场上 应用最为广泛的靶标类型。

2.2. 循环肿瘤 DNA 甲基化成为最佳观测指标

2.2.1. 循环肿瘤 DNA 甲基化技术优势明显

循环肿瘤 DNA （ctDNA）是直接来自于肿瘤细胞或者循环肿瘤细胞的片段化 DNA，其中包含了突变、缺失、插入、重排、拷贝数异常以及甲基化等相关突变信息。

目前，ctDNA 相关研究聚焦在以下 3 个方向：甲基化；碱基突变；拷贝数变异。

1) 甲基化：DNA 甲基化主要发生在人体基因组富含胞嘧啶（C）和鸟嘌呤（G）的序列即 CpG 岛中，大多数的 CpG 岛位于启动子区域。健康人群的基因组中，CpG 岛中的 CpG 位点通常处于非甲基化状态，而在 CpG 岛外的 CpG 位点通常是甲基化状态的。当肿瘤 发生时，CpG 岛中的 CpG 位点会呈现高甲基化状态，而 CpG 岛外的 CpG 位点呈现非 甲基化状态。基因组中 DNA 甲基化状态的改变会导致染色体的不稳定或基因表达的异 常，如原癌基因的表达和抑癌基因的失活，与肿瘤的形成密切相关。

2) 碱基突变：碱基突变属于基因组学研究范畴，通过影响基因表达从而参与肿瘤的发生， 不同位臵的碱基突变对基因表达有不同的影响。编码区碱基突变可能引起密码子出现错 义、移码、终止等异常，导致基因表达的蛋白质序列发生改变，最终诱发癌症，例如， 编码区 NF2 基因编码肿瘤抑制蛋白 merlin，NF2 基因上的错义突变会导致 merlin 蛋白 质结构改变，加速蛋白质的降解，最终蛋白质的总量变少，肿瘤抑制能力减弱。非编码 区碱基突变会导致基因不能正常转录，从而诱发癌症，例如，CDKN2A 基因的 5'UTR 区域的突变 G-34T 会导致出现异常的起始密码子 AUG，降低正确起始密码子的结合效 率，并最终诱发黑色素瘤。

3) 拷贝数变异：拷贝数变异属于基因组学研究范畴，是由基因组发生重排而导致的，一般 指长度为 1kb 以上的基因组大片段的拷贝数增加或减少。基因组拷贝数的异常通常会导 致基因剂量的改变，影响基因的正常功能，如拷贝数增加会引起MYC、ERBB2和CCND1 等原癌基因的过表达，拷贝数缺失会导致 BRCA1、PTEN 和 CDKN2A 等抑癌基因的失 活，进而破坏细胞周期、细胞凋亡、DNA 修复和基因转录等细胞生命活动的正常调控机 制，导致细胞癌变。

基于 ctDNA 突变（碱基突变）的液体活检技术存在明显缺陷。基于深度测序来检测基因突变的方法一般能够达到的检测极限在 0.1-0.5%之间，而《Nature》相关研究发现，携带 1cm3肿瘤的早期患者 ctDNA 浓度一般在 0.008%左右，与基因突变的检测能力存在数量级上的差异， 这也是基于 ctDNA 突变的液体活检技术在早期癌症筛查中的痛点。

ctDNA 甲基化兼顾信号丰度和信号强度，具有明显优势。ctDNA 甲基化与肿瘤早期癌变密 切相关，相对于 ctDNA 突变，甲基化不仅可修饰位点多，并且具有组织/癌种特异性，可以 兼顾信号丰度和信号强度，与其他指标相比具有明显优势。以 Grail 为例，2019 年 ACSO 上 发表了其所尝试的三种检测方法：基于超深度测序的靶向突变检测、全基因组甲基化检测、 拷贝数变异检测中，全基因组甲基化检测取得最优的实验结果，且研究发现可以将甲基化的 范围缩减至针对靶标基因的甲基化检测。

2.2.2. 亚硫酸盐为主要的甲基化样本处理方式

近年来，甲基化的检测技术不断更新迭代，目前依据对样本 DNA 预处理方式的不同，可以 将 ctDNA 甲基化的检测手段分为三大类：

（1）基于限制性内切酶的预处理；

（2）基于亲和 富集的预处理；

（3）基于亚硫酸氢盐的预处理。其中，基于亚硫酸盐的预处理来进行 ctDNA 甲基化的检测和分析的技术最为成熟，是当前的主流技术手段。

1) 基于限制性内切酶的预处理：限制性内切酶的原理是利用一组对甲基化敏感度不同的同裂酶分别或者依次切割 ctDNA，其中，最常用两对限制性内切酶是“HpaⅡ+MspⅠ” 和“Sma1+PspA1”。

2) 基于亲和富集的预处理：亲和富集的原理是基于甲基结合蛋白从基因组 ctDNA 中分离出 CpG 岛，目前常见的方法包括 MeDIP 法和 MIRA 法，分别适用于识别 DNA 单链和双链中的 CpG 甲基化，进而进行高通量分析。

3) 基于亚硫酸氢盐的预处理：利用亚硫酸氢盐进行预处理的方式为目前主要的预处理手段， 其原理为 ctDNA 经亚硫酸氢盐处理后，未甲基化的胞嘧啶（C）被转化成尿嘧啶（U）， 甲基化的胞嘧啶（C）保持不变，经过 PCR 扩增后，尿嘧啶（U）变为胸腺嘧啶（T）， 从而区分这种转换的差异。基于亚硫酸氢盐处理，发展出多种测定 ctDNA 甲基化的分析 方法，如甲基化特异性 PCR、实时荧光 PCR、第二代测序（NGS）、核酸质谱等。 此外，研究人员开发了一种结合亚硫酸氢盐和限制性内切酶的预处理手段——组合亚硫酸氢 盐限制性分析（COBRA）。COBRA 先用亚硫酸氢盐处理 ctDNA 后行 PCR 扩增，再用限制 性内切酶（BstUI）识别转化后序列中的酶切位点，消化产物电泳分离，与完全非甲基化阴 性对照组比较，得出序列中特异位点甲基化水平。该方法的相较于单一方式预处理的优势在 于：（1）适用于大量样本的分析；（2）可以进行甲基化水平的定量分析；（3）适用于大量石 蜡包埋的临床样本。

2.3. 多组学技术为行业发展主流趋势

单一靶标检测存在缺陷，多组学研究符合行业发展主流趋势。随着高通量测序技术的发展， 单一组学的检测技术已经得到广泛的研究和应用，尤其是 ctDNA 甲基化的检测技术已经相对成熟。但是，任何单一靶标都不足以阐明肿瘤复杂的发病机制，因此将多组学整合分析是主流发展趋势，这将为阐明肿瘤的发生发展、实现精准诊断、个体化治疗提供新的技术手段。

结合多维度生物数据分析，多家企业布局多组学。多组学专注于研究癌细胞在基因组、转录组、蛋白质组、表观遗传组、代谢组等多分子水平的变化，结合生命科学、计算机科学等多门学科技术，对影响肿瘤发生的多种复杂影响因素进行分析、解读，帮助研究者更深层次地了解癌症发生的机制，为临床治疗提供有效指导。从各家公司的检测靶标来看，多家布局多组学，例如泛生子的“甘预”同时检测 ctDNA 碱基突变、ctDNA 甲基化以及蛋白标志物， 诺辉健康的“常卫清”同时检测 1 个碱基突变位点、2 个甲基化位点以及血红蛋白，和瑞基因的“莱思宁”同时检测 ctDNA 甲基化、拷贝数异常以及片段化分析。

3. 关注核心技术指标，为癌症早筛提供评价标准

3.1. 基于灵敏度和特异性的 ROC 曲线为主要评价体系

灵敏度和特异性是现阶段衡量癌症早筛产品性能的核心参数。对于一款早筛产品而言，最理 想的输出是患癌人群全部检测为阳性，未患癌人群全部检测为阴性，但由于技术存在壁垒、 检验过程偏差等多方面因素的影响，最终的检出结果往往会存在四种可能情况：实际患癌/ 检出阳性、实际患癌/检出阴性、实际未患癌/检出阳性、实际未患癌/检出阴性。灵敏度 （Sensitivity）是指在所有实际患癌的人群中检测出阳性的比例，代表了产品对患者的检出 能力水平；特异性（Specificity）是指在所有实际未患癌的人群中检测出阴性的比例，代表 了产品对健康人群的排除能力水平。两个参数从技术层面上体现了早筛产品对受检群体的分 辨能力，是现阶段受到大众广泛聚焦的关键统计指标。

ROC 曲线下面积 AUC 可综合评估早筛产品的检测能力。早筛产品的灵敏度和特异性很难兼 顾，设定高特异性的同时，通常会导致灵敏度的下降，因此不能仅仅依据指标绝对值的大小 来判断产品性能的优劣。在试验过程中，通过设臵不同的阳性-阴性截断点，可得到一系列随 之变化的灵敏度和特异性数值组合。以特异性为横坐标，灵敏度为纵坐标，将各组合点连接 即能绘制出受试者工作特征曲线（Receiver Operation Characteristic Curve，简称 ROC 曲 线），曲线与横坐标围成的面积 AUC（Area Under Curve）可以用于产品检测能力的综合评 估。AUC 取值范围为[0,1]，其数值越接近 1，表明产品检测的准确性越高。

从灵敏度和特异性角度看，结直肠癌、肝癌等单癌早筛走向成熟。在单癌种范围内，结直肠 癌、肝癌早检的评估指标较其他癌种凸显优势，行业内领先产品的灵敏度和特异性可同时达 到 90%以上，主要原因在于结直肠癌甲基化信号强，肝癌释放 ctDNA 量多，与血液接触性 大，更易被检出。在结直肠癌早筛领域，多家布局公司的现有检测指标达到高水平，国内企 业诺辉健康的产品“常卫清”对结直肠癌的检测灵敏度为 95.5%，特异性高达 87.1%；海外 企业 Guardant Health 的产品“LUNAR-2”，在特异性 97%的水平上，对结直肠癌的检测灵 敏度达 90%。在肝癌早筛领域，泛生子的产品“HCC screen”通过创新技术突破，实现了 92%的灵敏度和 93%的特异性；和瑞基因的产品“莱思宁”的灵敏度和特异性分别可达到 95.7%和 93.1%。从灵敏度和特异性角度来看，结直肠癌、肝癌早筛产品进展最快，正逐步 走向成熟。

不同产品之间不能直接对比，前瞻性研究结果是早筛注册的依据。目前市场上针对结直肠癌 和肺癌的早筛产品较多，但是由于不同产品的技术路径和检测样本不同，没有进行过严格的 头对头对照试验，各家产品的灵敏度和特异性不能放在一起直接比较。一般而言，早筛产品 的注册需要经过严格的回顾性研究和前瞻性研究，其中回顾性试验的结果仅能作为辅助诊断 的依据，不能单独使用，如果想要注册成为可以在健康人群中使用的早筛级别产品，需要完 成多中心、大队列的前瞻性试验，目前国内仅诺辉健康的“常卫清”完成注册性临床。

从灵敏度和特异性角度看，泛癌种早筛提升空间大，其性能受检测癌种数影响。在泛癌种早 筛领域，海外癌症早筛龙头公司 Grail 研发的产品“Gelleri”是典型代表，目前可以检测癌 症类型超过 50 种，总体灵敏度和特异性分别达到 44%和 99.3%。国内领先企业燃石医学的 产品“ELSA-seq”同样备受瞩目，目前对 6 种癌症类型的总体灵敏度为 80.6%，特异性为 98.3%。泛癌种早筛产品的检测能力受到检测癌种数的影响，一般来说，随着检测癌种数增 多，其检测性能通常会下降。以“Galleri”为例，对于 20 多种癌症类型，当特异性为 99.3% 时，其灵敏度可达到 55%；对于 12 种致死率高的特定肿瘤类型，当特异性为 99.3%时，其 灵敏度可提升至 76%。与单癌种早筛产品相比，泛癌种早筛领域天花板更高，技术攻关难度 更大，其灵敏度和特异性指标还存在较大的提升空间。

3.2. 关注 PPV 和 NPV，早筛产品评估需多方面考量

减少“误诊”事件发生，阳性预测值和阴性预测值亦非常关键。早筛的意义在于有尽可能多 的“未来患者”能在出现临床症状前被检出，阳性预测值和阴性预测值能很好地对此定义进 行诠释，这是除灵敏度和特异性外，另一组受到广泛关注的统计参数。阳性预测值（Positive Predict Value，简称 PPV）是指在所有检测为阳性的人群中，真正患癌人数的比例；阴性预 测值（Negative Predict Value，简称 NPV）是指在所有检测为阴性的人群中，真正健康人数 的比例。PPV 值低，意味着假阳性人数多，容易造成健康受试者不必要的恐慌情绪，以及后 期额外的诊疗和费用支出；NPV 值低，意味着假阴性人数多，造成侥幸检测为阴性的癌症患 者耽误诊疗，甚至错过最佳治疗时机。一般来说，对于诊断级别产品，其目的更偏重于确诊 病症，应更多关注 PPV；对于筛查级别产品，其目的更偏重于让健康个体“放心”，应更多 关注 NPV。PPV 和 NPV 的提升，可以减少“误诊”事件的发生，保障受检人群对早筛产品 的信任度，为早筛产品实现商业化奠定基础。

部分早筛产品进展迅速，PPV 值优于金标准，NPV 值超过 99%。现有金标准检测的 PPV 大 多不超过 30%，根据美国国家癌症研究所的 SEER 肿瘤数据库分析，低剂量螺旋 CT 的 PPV 仅为 4.4%，便隐血检测的 PPV 仅为 1.2%，乳腺钼靶检测的 PPV 仅为 4.4%。从 PPV 和 NPV 角度看，部分早筛产品已实现对金标准的性能超越。Grail 在招股说明书中表示，PPV 是最 具价值的指标，也是癌症早检中与临床相关性最高的指标，其泛癌种早筛产品“Galleri”PPV 达到 43%，实现里程碑式的跨越；泛生子肝癌早筛产品“HCC screen”PPV 值达到 35%， 同时 NPV 高达 99.6%，显著优于目前临床上的超声检查联合甲胎蛋白（AFP）检测；在燃 石医学的目标应用场景中，设定理想的 PPV 为 32%，NPV 为 99.6%，即每 3 个检测为阳 性的人群中有 1 个会确诊为癌症，每 250 个检测为阴性的人群中仅有 1 个会确诊为癌症， 这一目标有望尽早实现。

关注提前检测期、溯源准确率等其他评估指标。早筛的另一重要落脚点在于“早”，提前多 久能检出也是对早筛产品性能的重要评估，越早发现癌症，产品的有效性越好。联合影像学 检测后，和瑞基因的 “莱思宁”可比传统检测方法提早 6-12 个月甚至更早筛查出极高危人 群。艾米森的“艾长康”可提前 5-10 年发现癌前病变及早期肠癌。鹍远基因的产品“Panseer” 能够比临床诊断最多提前 4 年发现 5 种常见癌症的微量癌症甲基化信号。此外，在泛癌种早 筛领域，癌症信号的定位也很重要，产品的溯源准确率亦是重要的评估参数。目前，思勤医 疗的“思康宁”对器官溯源准确度为 67%，燃石医学的 ELSA-seq 对于 98.6%的样本进行溯 源分析，准确率为 81%，Grail 的 Galleri 对 96%的样本进行溯源分析，准确率可达 93%。

不能仅仅依靠单一指标，早筛产品评估需多方面考量。早筛产品检测性能的评判不能仅仅专 注于某个单一指标，而是需要结合多个参数，分癌种、分癌症期数进行综合评估。对于后期 诊疗伤害小的癌种，可以容忍较低的特异性，关注重点应更多放于灵敏度等其他指标。对于 现有公布的指标，其数值也并非绝对固定，往往会随着试验类型、受检人群数量、受试者年 龄、受试者健康状况等因素而发生改变，同时，增加抽血量、进行更频繁的检测也可以提升 癌症早检的准确度。除此之外，对于泛癌种早筛来说，通常检测癌种数增多，产品研发所需 投入越大，所以还需要在提升检测性能带来的边际利益与耗费的边际成本之间进行权衡，避 免过度检测事件发生。因此，早筛产品的评估需要结合现实情况，进行多方面考量。

4. 重点企业分析（详见报告原文）

诺辉健康：基于荧光 PCR 的 FIT-DNA 多靶点肠癌筛查技术。

泛生子：基于 Mutation Capsule 的肝癌筛查技术。

燃石医学：基于 ELSA-seq 甲基化检测的多癌种筛查技术。

贝瑞基因：基于 cSMART 的多组学肝癌筛查技术。

华大基因：基于 GeneArcTM 和 EpiPlexTM 的肠癌、肝癌筛查技术。

艾德生物：基于荧光 PCR 的单靶点肠癌筛查技术。

5. 风险提示

5.1. 产品研发失败的风险

虽然液体活检技术已经相对成熟，但是大部分产品尚处于早期研发阶段，缺少大规模的前瞻 性临床数据支持，存在一定的研发失败风险。

5.2. 商业化推广不及预期

目前大部分癌症早筛产品还没有拿到注册证，多数产品通过医疗服务形式进行推广，商业化 前景存在一定的不确定性。

（本文仅供参考，不代表我们的任何投资建议。如需使用相关信息，请参阅报告原文。）