2025年医药行业慢阻肺专题深度：慢病蓝海疗法迭代，国产新药BD潜力凸显

慢阻肺：1 亿患者的“沉默杀手”，“三高三低”困局亟需更优治疗方案

疾病：我国患病人数接近 1 亿，减少和预防急性加重为治疗主要目标之一

慢性阻塞性肺疾病（简称慢阻肺）是以慢性呼吸道症状（呼吸困难、咳嗽、咳痰）和持 续性气流阻塞为主要特征的常见病，其病理学改变主要是气道（支气管炎、细支气管炎） 和/或肺泡异常（肺气肿）。 慢阻肺具有“三高三低”的特点，即高发病率、高致残率、高死亡率以及低知晓率、低 诊断率、低控制率，已经成为与高血压、糖尿病“等量齐观”的最常见慢性疾病，构成 重大疾病负担。 慢阻肺起病隐匿,缓慢渐进性进展,常有反复呼吸道感染及急性加重史,随着病情进展,急 性加重愈渐频繁;常见合并症包括心脏病、骨质疏松。骨骼肌肉疾病、肺癌、抑郁和焦虑 等；慢阻肺后期出现低氧血症和(或)高碳酸血症,可合并慢性肺源性心脏病和右心衰竭。

慢阻肺严重影响患者的生命质量,是导致死亡的重要病因，并给患者及其家庭以及社会带 来沉重的经济负担。2007 年,钟南山院士牵头对我国 7 个地区 20245 名成年人的调查结果 显示,40 岁及以上人群中慢阳肺的患病率高达 8.2%。2018 年,王辰院士牵头的“中国成人 肺部健康研究”调查结果显示,我国 20 岁及以上成人慢阻肺患病率为 8.6%,40 岁以上人 群患病率高达 13.7%,首次明确我国慢阻肺患者人数约 1 亿，已经成为与高血压、糖尿病 “等量齐观”的最常见慢性疾病，构成重大疾病负担。

据统计，慢阻肺是我国 2021 年第 3 大死亡原因，男性/女性每十万人口死亡人数分别为 99.7 人和 78.8 人，仅次于中风和缺血性心脏病。随着慢阻肺规范化诊疗与全病程管理的 推行，2019 年我国慢阻肺死亡率显著下降，年龄标准化死亡率和 DALY 率相较 1990 年 分别降低了 70.1%和 69.5%，但发病率和患病率分别增加了 61.2% 和 67.8%。 根据国家卫健委，我国慢阻肺患病知晓率为 0.9%，肺功能检查率为 4.5%，呈现出患病率 高、知晓率低、规范化诊疗率低的特点，慢性阻塞性肺疾病科普教育、早期预防、早期 诊断和规范治疗亟待加强。

世界卫生组织(WHO)关于病死率和死因的最新预测数字显示,随着发展中国家吸烟率的升 高和高收人国家人口老龄化加剧,慢阻肺的患病率在未来 40 年将继续上升,预测至 2060 年死于慢阻肺及其相关疾患者数超过每年 540 万人。

慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）是慢阻肺自然病程中经常发生的临床事件,定义为： 慢阻肺患者慢呼吸困难和(或)咳嗽、咳痰症状加重,症状恶化发生在 14d 内,可能伴有呼 吸急促和(或)心动过速,通常是因为呼吸道感染、空气污染造成局部或全身炎症反应加重, 或者因损伤气道的其他原因所致。 AECOPD 与患者的健康状况、生活质量下降、劳动力丧失、肺功能减退、医疗支出增加、 死亡风险提高密切相关，慢阻肺患者每年发生 0.5~3.5 次急性加重,是慢阻肺患者的首位 死亡因素。同时，AECOPD 是该病医疗费用的主要支出部分。例如,2006 年美国 AECOPD 住 院死亡率为 43%,人均次住院费用为 9545 美元。北京市 315116 例次 AECOPD 患者 2009 年 人均次住院费用为 19760 元人民币,2017 年上升至 20119 元人民币（因 AECOPD 死亡的患 者末次住院费用显著增加,与生命支持和高端抗菌药物使用有关）。

慢阻肺疾病管理包括稳定期管理和急性发作管理，其中稳定期管理目标主要基于症状和 未来急性加重风险:1)减轻当前症状:包括缓解呼吸系统症状、改善运动耐量和健康状 况;(2)降低未来风险:包括防止疾病进展、防治急性加重及减少病死率。

诊断：肺功能检查为慢阻肺诊断金标准，多种炎症细胞参与慢阻肺的气道炎症

慢阻肺和慢性支气管炎、肺气肿、支气管哮喘（简称哮喘）的临床表现可以类似，诊断 标准也有重叠，但治疗策略存在差别。 肺功能检查是目前检测气流受限公认的客观指标,是慢阻肺诊断的“金标准”,也是慢阻 肺的严重程度评价、疾病进展监测、预后及治疗反应评估中最常用的指标。慢阻肺的肺 功能检查除了常规的肺通气功能检测如 FEV1（第 1 秒用力呼气容积）、FEV1 与 FVC（用力 肺活量）的比值(FEV1/FVC)以外,还包括容量和弥散功能测定等有助于疾病评估和鉴别诊 断。吸入支气管舒张剂后 FEV/FVC<70%是判断存在持续气流受限,诊断慢阻肺的肺功能标 准。

慢阻肺在中央气道表现为炎症细胞浸润上皮损伤,黏液分泌腺增大和杯状细胞增多使黏液 分泌增加。外周小气道病理改变包括:外周小气道(内径<2 mm)的阻塞和结构改变,小气道 的狭窄与管周纤维化导致的气道重塑,终末细支气管和过渡性细支气管的丢失。 慢阻肺的发病机制复杂、尚未完全阐明。吸入烟草烟雾等有害颗粒或气体可引起气道氧 化应激炎症反应以及蛋白酶/抗蛋白酶失衡等多种途径参与慢阻肺发病。

多种炎症细胞参与慢阻肺的气道炎症,包括巨噬细胞、中性粒细胞、以及 Tc1、Th1、 Th17 和 ILC3 淋巴细胞等。激活的炎症细胞释放多种炎性介质作用于气道上皮细胞,诱导 上皮细胞杯状化生和气道黏液高分泌;慢性炎症刺激气道上皮细胞释放生长因子,促进气 道周围平滑肌和成纤维细胞增生,导致小气道重塑;巨噬细胞基质金属蛋白酶和中性粒细 胞弹性蛋白酶等引起肺结缔组织中的弹性蛋白破坏,Tc1 淋巴细胞释放颗粒酶穿孔素损伤 肺泡上皮、导致不可逆性肺损伤,引发肺气肿。此外,自身免疫调控机制、遗传危险因素 以及肺发育相关因素也可能在慢阻肺的发生发展中起到重要作用。上述机制的共同作用 导致慢阻肺的形成。

药物：支气管舒张剂&皮质激素奠定阶梯疗法基础，创新药物推动疗法迭代升级进行时

慢阻肺主要通过药物进行治疗，以预防及控制慢性炎症并减轻临床症状。同时亦可通过 康复、氧疗及手术进行治疗。长期治疗药物包括皮质类固醇（如吸入皮质类固醇(ICS)及 全身性皮质类固醇）、长效支气管扩张剂（LABA及LAMA）及抗炎药物（如PDE4抑制剂）。

支气管舒张剂是慢阻肺的基础一线治疗药物,通过松弛气道平滑肌扩张支气管,改善气流 受限,从而减轻慢阻肺的症状,包括缓解气促、增加运动耐力、改善肺功能和降低急性加 重风险。与口服药物相比,吸入制剂的疗效和安全性更优,因此多首选吸入治疗。

主要的支气管舒张剂有β2 受体激动剂、抗胆碱能药物及甲基黄嘌呤类药物,可根据药物 作用及患者的治疗反应选用。联合应用不同作用机制及作用时间的药物可以增强支气管 舒张作用,更好改善患者的肺功能与健康状况,通常不增加不良反应。

慢阻肺治疗主要以吸入性支气管扩张剂及吸入性糖皮质激素为主，GOLD2025 指南推荐根 据患者急性加重史以及肺功能情况对患者进行分组，并接受不同的初始治疗方案。按照疾病严重程度，依次接受单支扩剂、双支扩剂以及三联制剂。

三联疗法疗效优势显著。相较于双联疗法，三联疗法可显著降低治疗期间慢阻肺中度/重 度发作的发生率，且在嗜酸粒细胞水平≥150/μL 的患者中观察到更明显的疗效。 根据 IMPACT 试验（NCT02164513，纳入 10355 例 COPD 患者）结果，在 52 周的治疗期间， 三联疗法组中/重度发作的发生率为每年 0.91 次，而糠酸氟替卡松-维兰特罗（ICS+LABA） 组为每年 1.07 次（三联疗法发生率比：0.85，P<0.001），乌美溴铵-维兰特罗 （LAMA+LABA）组为每年 1.21 次（三联疗法发生率比：0.75，P<0.001）。三联疗法组每 年因重度发作而住院的发生率为 0.13，而乌美溴铵-维兰特罗组为 0.19（比率，0.66， P<0.001）。 无论嗜酸性粒细胞水平如何，三联疗法的年中度或重度发作率均低于任一双联疗法，但 在嗜酸性粒细胞水平至少为 150 个/微升的患者中观察到发作率的下降幅度更大。在嗜酸 性粒细胞水平低于 150 个/微升的患者中，三联疗法的年中度或重度发作率分别为 0.85 （95% CI，0.80～0.91），糠酸氟替卡松-维兰特罗的年中度或重度发作率分别为 1.06 （95% CI，0.99～1.14）和 0.97（95% CI，0.88～1.07）。

全新机制药物密集上市，中国创新全面布局

现有治疗方案临床应用存在较高比例控制不佳。国内大型真实世界研究结果显示，对我国慢阻肺病患者进行为期 1 年的常规治疗和管理后，有 30.8%的患者仍存在≥1 次急性加 重，多达 42%-55%患者仍存在持续性呼吸困难、胸闷和喘息症状；在包含 ICS 的治疗方案 中（ICS 或 ICS/LABA 联用），有 62.1%的患者在随访期间出现至少一次急性加重；而在三 联治疗方案中，仍有 23%的患者在随访期间出现至少一次急性加重，临床亟需寻求更为 优化治疗方案，以及更为创新的治疗手段。

2024 年以来，恩司芬群（ensifentrine）、度普利尤单抗、美泊利珠单抗等药物先后获 批用于治疗慢阻肺，慢阻肺领域多年来无新机制药物获批的局面被打破。目前慢阻肺新 药研发方向主要包括新型吸入剂以及靶向 2 型炎症通路及通路上游警报素的生物制剂。

创新药物临床价值已获全球权威指南认可。2025 版慢性阻塞性肺疾病（慢阻肺病）全球 创议（GOLD）于 2024 年 11 月发布，针对近两年获批上市用于治疗慢阻肺创新药物，新 版指南中多处更新了恩司芬群（ensifentrine）和度普利尤单抗相关信息。指南明确推 荐，对于已使用二联长效支气管舒张剂的慢阻肺病患者，如仍有呼吸困难，可考虑加用 恩司芬群（ensifentrine）。对于已使用 LABA+LAMA+ICS 仍有急性加重的慢阻肺病患者， 如血嗜酸性粒细胞≥300 个/μL 且有慢性支气管炎症状，考虑加用度普利尤单抗。

PDE3/4：新型吸入剂，商业化前景确定的大单品，关注后续潜在 BD 机会

FDA 于 2024 年 6 月批准 VERONA 公司的 Ohtuvayre（ensifentrine/恩司芬群）用于成人 慢性阻塞性肺病（COPD）患者的维持治疗，该药是 20 多年来首个用于 COPD 维持治疗的 新型作用机制吸入产品。Ohtuvayre 是同类首创的磷酸二酯酶 3 和磷酸二酯酶 4（PDE3 和 PDE4）选择性双重抑制剂，同时融合了支气管扩张剂和非甾体抗炎剂的功效。

磷酸二酯酶(PDE)3 和 PDE4 抑制剂针对一系列呼吸功能。PDE3 调节气道平滑肌中的 cAMP 和 cGMP，从而介导支气管张力。PDE4 调节 cAMP，并参与支气管上皮细胞中的炎症细胞活 化和迁移以及囊性纤维化跨膜传导调节器的刺激。与单独抑制 PDE3 或 PDE4 相比，PDE3 和 PDE4 的双重抑制在气道平滑肌收缩和抑制炎症反应方面表现出增强或协同作用，这使 得这种双重作用机制成为治疗呼吸道阻塞性和炎症性疾病（如 COPD、囊性纤维化和哮喘） 的一种有希望的策略。

恩司芬群 III 期临床试验 ENHANCE-1、ENHANCE-2 分别纳入 760、789 例慢阻肺患者，与 安慰剂组相比，恩司芬群治疗显著改善了患者肺功能（0-12 小时平均 FEV 1 曲线下面积： ENHANCE-1，87 ml；ENHANCE-2，94 ml）。此外与安慰剂相比，ensifentrine 治疗 24 周 内降低了中度或重度发作的发生率（ENHANCE-1，率比：0.64；ENHANCE-2，率比：0.57）， 并延长了首次发作的时间（ENHANCE-1，风险比：0.62；ENHANCE-2，风险比：0.58）。 3 期临床试验结果支持恩司芬群对符合 GOLD B 组标准的中度至重度 COPD 症状患者的有 效性和安全性，包括将其添加到目前的标准治疗方案：LAMA、LABA 和 LABA/ICS 中。安 全性方面，恩司芬群耐受性良好，并且不存在与口服 PDE4 疗法相关的胃肠道耐受性问题 或与含 ICS 疗法相关的肺炎发病率增加。

2024 年 3 季度（首个完整销售季度）以来，恩司芬群商业化进展迅速。25Q1 销售额达 0.71 亿美元，环比增长 95%。美国市场现阶段接受治疗的慢阻肺患者约 860 万人，维持 治疗方案主要以 Symbicort（信必可/LABA+ICS）等支气管扩张剂或支气管扩张剂+ICS 联 合制剂为主，口服 PDE4 抑制剂（DALIRESP®/罗氟司特）市场份额仅 1%。根据 Verona 测 算结果，恩司芬群每 1%的渗透率对应近 12 亿美元的市场份额；2025 年第一季度实际配 发的恩司芬群处方约 25000 份，其中 60%处方为可续配，后续销售增长动力强劲。 2025 年 7 月 9 日，默克和 VERONA 宣布两家公司已达成最终协议，默克将通过其子公司以 每股美国存托股票 (ADS) 107 美元的价格收购 VERONA，总交易价值约为 100 亿美元。

PDE3/4 抑制剂领域并购交易活跃。2021 年 6 月，优锐医药与 Verona 达成合作协议， 根 据协议条款，Verona 已授予优锐在大中华区临床开发和商业化 Ensifentrine 的独家权 利。作为回报，Verona 将收到 2500 万美元的首付款和优锐生物技术公司（优锐医药母公 司）目前价值约为 1500 万美元的股权。Verona 在未来有权获得高达 1.79 亿美元的里程 碑付款（含临床、监管和商业化里程碑等）。Verona 还有权获得按 Ensifentrine 在大中 华区净销售额百分比计算的两位数分级特许权费用。优锐将承担大中华区的所有临床开 发和商业化费用。

2025 年 7 月 21 日，康辰药业全资子公司康辰香港与优锐开曼及其下属子公司共同签署了 《股份认购协议》，康辰香港拟以 15000 万元人民币价格，参与优锐开曼（优锐医药系其 二级全资子公司）E 轮融资，认购优锐开曼新发行的 38,439,537 股 E 轮优先股。本次增 资完成后，公司通过康辰香港将持有优锐开曼 91,448,871 股股份，占优锐开曼总股本 (全面摊薄和转股基础上)的比例达 7.98%；同时将向优锐开曼指派 1 名董事，预计将对公 司与优锐开曼的后续合作产生积极影响。 国内方面，正大天晴（中国生物制药）、海思科、恒瑞医药均在慢阻肺领域布局 PDE3/4 吸入剂产品，其中中国生物制药 TQC3721 混悬液（PDE3/4 抑制剂）于 2025 年 6 月获 CDE 批准开展 III 期注册临床研究，用于慢性阻塞性肺疾病的维持治疗，临床进度仅次于 Verona。

恒瑞 PDE3/4抑制剂等产品达成对外授权，潜在总金额约 120亿美元。2025年7月28日， 恒瑞医药宣布与葛兰素史克公司（GSK）达成合作协议，双方将共同开发至多 12 款创新 药物，旨在扩充 GSK 在呼吸、自免和炎症、肿瘤等治疗领域已建立的研发管线，且所有 项目经评估均具有成为"同类最优"或"同类第一"的潜力。 协议包含一款潜在同类最优 PDE3/4 抑制剂（HRS-9821）的授权许可，该产品目前正处于 慢性阻塞性肺疾病（COPD）治疗的临床开发阶段。根据协议，恒瑞医药将自主研发的 PDE3/4 抑制剂创新药 HRS-9821 在除中国大陆、香港特别行政区、澳门特别行政区及台湾 地区以外的全球独家权利有偿许可给 GSK。HRS-9821 目前正处于临床开发阶段，可用于 治疗慢性阻塞性肺病 (COPD)，作为辅助维持治疗，无需考虑既往治疗方案。HRS-9821 的 加入将强力助推 GSK 实现其战略愿景，即通过覆盖那些持续面临呼吸困难（气短）或基 于其疾病特征不太可能接受吸入性皮质类固醇或生物制剂治疗的患者，为最广泛的 COPD 患者群体提供治疗方案。 根据协议条款，恒瑞医药将获得包括 PDE3/4 授权在内的 5 亿美元首付款。如果所有项目 均获得行使选择权且所有里程碑均已实现，恒瑞将有资格获得未来基于成功开发、注册 和销售里程碑付款的潜在总金额约 120 亿美元。恒瑞将有权向 GSK 收取相应的分梯度的 销售提成（不包括中国大陆、香港特别行政区、澳门特别行政区和台湾地区）。

炎症通路：靶向 IL-4R、IL-5 药物先后获批上市，关注 TSLP/IL-33 等上游在研药物进展

随着对于 COPD 的认识不断加深，发现 COPD 患者肺部存在多种炎症途径；通过不同的炎 症细胞和细胞因子可对炎症类型进行区分，其中大多数 COPD 患者均出现 1 型/3 型炎 症，表现为痰中性粒细胞增多、1 型细胞毒性 T 细胞、T 辅助 (Th)1 细胞和 Th17 细胞 增多，以及第 3 组固有淋巴样细胞以及 IL-1β、TNF-α等细胞因子增多，这类患者对皮 质激素的应答不佳。

而伴有 2 型炎症的 COPD 的特征是痰中嗜酸性粒细胞（EOS）、Th2 细胞、II 型固有淋巴 样细胞以及 IL-4、IL-13 和 IL-5 等 2 型细胞因子增多，这类患者对皮质激素的反应性 会提升。若根据痰液嗜酸性粒细胞≥3% 和血液嗜酸性粒细胞≥2%为划分依据，估计 2 型 炎症占 COPD 患者的 30-40%。 目前 2 型细胞因子在伴有 2 型炎症的 COPD 中的潜在作用仍在不断阐明，IL-4、IL-13 和 IL-5 对参与 COPD 病理生理和临床结果的细胞类型具有不同且重叠的影响。其中，IL-4 是诱导幼稚 T 细胞分化为 Th2 细胞的关键细胞因子，并刺激嗜碱性粒细胞和肥大细胞脱 颗粒；IL-13 在杯状细胞增生和粘液产生中起着独特作用；IL-5 在骨髓嗜酸性粒细胞活 化中具有独特作用。此外 IL-4 和 IL-13 对 B 细胞类别转换和 IgE 产生、屏障破坏、气道 重塑（例如纤维化、壁增厚和 MMP 产生）以及肺泡破坏和气道扩大具有重叠作用。 以上三种关键细胞因子均在刺激嗜酸性粒细胞向组织运输中发挥作用，临床上，这一系 列效应导致 COPD 患者出现特征性的气流受限。慢性炎症会导致患者出现持续性症状（呼 吸急促、慢性咳嗽、咳痰），肺功能逐渐下降，并导致 COPD 病情加重。

嗜酸性粒细胞型慢阻肺是慢阻肺的炎症表型之一，研究显示，高 Eos 是慢阻肺急性加重 的独立危险因素，在调整潜在的混杂因素后， 1 年内慢阻肺急性加重风险显著增高：≧ 300/ mm3（RR, 1.25）；≧ 400/ mm3（RR, 1.48）；≧ 500/ mm3（RR, 1.76）。2024 年 GOLD （慢性阻塞性肺疾病全球倡议）报告将血液 EOS 升高认定为临床用于识别伴有 2 型炎症的 COPD 的生物标志物。 随着对 2 型炎症在 COPD 患者亚群中所起到作用的认识，2 型炎症靶向的生物制剂，如 IL⁃5抑制剂、IL⁃4/13抑制剂等，已经进行的临床试验已显示出在急性发作频率降低等临 床改善。

另一方面，气道上皮损伤时释放的警报素白细胞介素 33 (IL-33) 和胸腺基质淋巴细胞生 成素 (TSLP)以前被认为主要驱动2型炎症，但有新证据表明这些警报素还可以介导非 T2 炎症。靶向 TSLP和IL-33 的生物制剂已被证明无论是在广泛人群中还是在特定亚组中， 能够减少中度至重度哮喘的发作，有望在 COPD 适应症中较靶向 2 型炎症因子疗法覆盖更 广泛的患者人群。

IL-4R：度普利尤单抗领衔生物制剂

2024 年 7 月及 9 月，EMA 及 FDA 先后批准度普利尤单抗（IL⁃4/13 抑制剂）作为以血嗜酸 性粒细胞水平升高为特征的不受控制的慢性阻塞性肺病（COPD）患者的附加维持治疗， 包括已经联合使用吸入性皮质类固醇（ICS）、长效β-2 受体激动剂（LABA）和长效毒蕈 碱拮抗剂（LAMA）的患者。

FDA 的批准基于两项具有里程碑意义的关键性 3 期研究数据（BOREAS）和(NOTUS)，研究 评估了度普利尤单抗与安慰剂相比的疗效和安全性，研究对象为目前接受最大剂量标准 吸入疗法（几乎全部接受三联疗法）、COPD 控制不佳且血嗜酸性粒细胞≥300 个/μL 的 成年患者。 主要终点：BOREAS 组(n=468) 和 NOTUS 组 (n=470) 接受度普利尤单抗治疗的患者 与安慰剂组相比：主要终点：52 周内中度或重度 COPD 急性加重年发生率分别降低 30%和 34% 关键次要终点：与安慰剂组相比，第 12 周时，使用支气管扩张剂后，FEV1 较基线 的改善幅度分别显著高于使用安慰剂组 74 毫升和 68 毫升，且改善持续至 52 周。使 用支气管扩张剂前，FEV1 较基线的改善幅度在 12 周和 52 周时均有相似程度的统计 学显著改善 其他次要终点：两项试验中，健康相关生活质量指标的应答率为 51%，而 52 周时安 慰剂组的应答率为 43%和 47% 两项研究的安全性结果与度普利尤单抗在其获批适应症中的已知安全性基本一致。 BOREAS 和 NOTUS 的汇总数据表明，与安慰剂组相比，度普利尤单抗组患者最常见的不 良事件（>2%）包括病毒感染、头痛、鼻咽炎、背痛、腹泻、关节痛、尿路感染、局部给 药反应、鼻炎、嗜酸性粒细胞增多症、牙痛和胃炎。胆囊炎的发生率较低，度普利尤单抗组患者报告胆囊炎的发生率为 0.6%，而安慰剂组患者报告胆囊炎的发生率为 0.1%。

度普利尤单抗 COPD 适应症已于 2024 年 9 月在国内获批，目前国内已有多家企业密集跟 进 IL-4R 靶点，其中三生国健、康诺亚、先声药业靶向 IL-4R 的创新药物 COPD 适应症研 发进度处于国内第一梯队，均已进入临床 II 期或者更高阶段。

IL-5：美泊利珠单抗疗效局限于高 BEC 人群

此前，GSK 就美泊利珠单抗开展两项 3 期临床试验 METREX（频繁加重型 COPD 患者的附加 治疗，美泊利珠单抗 vs 安慰剂）和 METREO（以嗜酸性粒细胞水平为特征的频繁加重型 COPD 患者的附加治疗，美泊利珠单抗 vs 安慰剂），评估了美泊利珠单抗作为 COPD 患者在 三重吸入疗法基础上附加治疗的有效性和安全性。

在 METREX 试验中，嗜酸性粒细胞表型患者的中度或重度加重年发生率在美泊利珠单抗组中比安慰剂组低 18%，在 METREO 试验中，经过多重性调整后，美泊利珠单抗组和安慰剂 组之间没有显著差异。2018 年，FDA 拒绝了 GSK 就美泊利珠单抗就 COPD 适应症的上市申 请，并在完整回复函中指出，需要更多临床数据才能获得批准。

GSK 随后进一步开展了 MATINEE 试验，在入组标准中将患者血嗜酸性粒细胞计数设置为至 少为 300 个/μL，临床结果显示美泊利珠单抗组的年中度或重度发作率显著低于安慰剂 组（0.80vs1.01 次/年；率比 0.79，P=0.01）；美泊利珠单抗组的首次中度或重度发作时 间也显著长于安慰剂组（419vs321 天；风险比 0.77；P=0.009）。基于上述结果， FDA 于 2025 年 5 月批准美泊利珠单抗作为对控制不佳的 COPD 和嗜酸性表型成年患者的附加维持 治疗。

除 GSK 下一代长效 IL-5 单抗德莫奇单抗之外，全球仅杉竹曜生物、融捷康生物通过同时 靶向 IL-5 和 IL-4Rα的双特性抗体布局 COPD 适应症，目前均处于早期阶段。

TSLP：炎症通路顶端靶点，高 FeNo/EOS 人群中效果惊艳

TSLP 是一种关键上皮细胞因子，位于多个炎症级联的顶端，在与严重哮喘相关的过敏性、 嗜酸性和其他类型的气道炎症（包括气道高反应性）的引发和持续中至关重要。气道上 皮细胞在烟雾、颗粒物、病毒和其他刺激物的作用下释放 TSLP，可能是 COPD 患者出现 症状和严重恶化的关键驱动因素。 特泽利尤单抗/Tezepelumab（安进/阿斯利康）为全球研发进度最快的 TSLP 单抗，2021 年 12 月被 FDA 批准用于患有严重哮喘的成人和 12 岁及以上儿童患者进行附加维持治疗。 针对患有中度至极重度慢性阻塞性肺病 (COPD) 且血液嗜酸性粒细胞计数 (BEC) 范围广 泛的患者，不论其是否患有肺气肿、慢性支气管炎或吸烟，IIa 期 COURSE 试验结果显 示，与第 52 周的安慰剂相比，使用特泽利尤单抗治疗可使中度或重度 COPD 急性加重 的年发生率数值降低 17%。

尽管分析结果显示无统计学意义，但按照血嗜酸性粒细胞计数（BEC）对受试者进行分层 后分析发现，对于 BEC≥150 个细胞/微升的患者，与安慰剂相比，特泽利尤单抗可显著 降低中度或重度急性加重的发生率 37%。对于 BEC≥300 个细胞/微升的患者，特泽利尤单 抗可使中度或重度急性加重的发生率在数值上降低 46%。特泽利尤单抗治疗慢阻肺全球 3 期临床已于 2025 年 3 月开展。

除特泽利尤单抗外，正大天晴（中国生物制药）、健康元、康诺亚在研靶向 TSLP 创新药 物 COPD 适应症均已进入临床 II 期。此外，恒瑞医药、石药集团、科伦博泰、健康元等 通过包括 Licence-in、合作开发等方式均布局有 TSLP 单抗管线。

IL-33/ST2：改善急性加重效果有待进一步验证

IL-33 作为一种警报素，通过与 ST2 结合来警示免疫系统受到损伤，ST2 受体是 IL-33 的主要靶点。此外，IL-33 还能激活 Th2 细胞、嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞、M2 巨 噬细胞和树突状细胞，这些细胞参与 2 型免疫和过敏性炎症。

在肺中，IL-33 主要表达于气道上皮基底细胞、内皮细胞和成纤维细胞中，在 COPD中观察到 IL-33 和 ST2 受体表达增加。香烟烟雾 (CS)是 COPD 发展的主要驱动因 素，接触香烟烟雾不仅会增加上皮细胞和内皮细胞中 IL-33 的产生，还会导致外周 血单核细胞 (PBMC) 中 IL-33 的表达增加，从而诱导免疫系统的持续激活，加速 COPD 进展。香烟烟雾还会改变 ST2 受体的表达，从而加剧 COPD 急性加重引起的 炎症。据报道，IL-33 可增加黏液生成和血管内皮通透性，从而进一步加剧炎症。

Itepekimab（赛诺菲/再生元）是一种全人源单克隆抗体，可结合并抑制 IL-33, 目前正 在进行 CRSwNP（3 期）、非囊性纤维化支气管扩张（2 期）和 CRSsNP（2 期）等临床开 发项目。 2025 年 5 月，Itepekimab 两项 COPD 3 期研究结果公布： AERIFY-1 研究达到了其主要终点，即无论嗜酸性粒细胞表型如何，既往吸烟者中度 或重度发作的发生率均显著减少：在第 52 周时使中度或重度急性加重的发生率显著 降低 27% AERIFY-2 尽管在研究早期发现了益处，但并未达到主要终点 赛诺菲和再生元正在审查数据，并将与监管机构讨论评估下一步措施。 2025 年 7 月 21 日，罗氏公布了关键性 IIb 期临床试验 ALIENTO（受试者人数：1301 人） 和 III 期临床试验 ARNASA（受试者人数：1375 人）的最终结果。这两项临床试验旨在研 究在中度至重度慢性阻塞性肺病 (COPD) 患者中，在标准维持治疗的基础上，将 astegolimab 与安慰剂进行比较。研究人群包括既往吸烟者及现吸烟者，且无论血液嗜 酸性粒细胞计数如何，并均有频繁发作的病史。

关键性 IIb 期 ALIENTO 研究达到了其主要终点，表明每两周给药一次的 astegolimab 在 52 周时将年化发作率(AER)降低了 15.4%，具有统计学意义。然而，III 期 ARNASA 研究未 能达到其主要终点，即每两周给药一次的 astegolimab 在 52 周时将 AER 降低了 14.5%， 不具有统计学意义。 两项研究的次要终点结果基本一致。两项试验的总发作次数均低于预期。astegolimab 的安全性与先前报告的数据一致，未发现新的安全信号。

Astegolimab 是一种在研的全人源抗 ST2 单克隆抗体，旨在与 ST2 受体高亲和力结合，从 而阻断 IL-33 的信号传导。此前 2a 期临床研究显示（主要终点为 48 周的发作率），48 周 Astegolimab 组（2.18）和安慰剂组（2.81；率比 0.78；p=0.19）的发作率差异无统计 学意义。

除 MNC 外，国内方面，迈威生物、正大天晴（中国生物制药）、康方生物、三生国健、荃信生物靶向 IL-33&ST2 通路创新药物 COPD 适应症均已进入临床研发阶段。

重点公司分析

恒瑞医药：follow 多款潜在重磅药物，GSK BD 授权合作再创国际化里程碑

公司战略性重点关注与自身免疫疾病有关的重要病理靶点及通路，并同时使用小分子、 肽类、单抗和双抗、融合蛋白、吸入疗法等多种药物模式以增强疗效及满足患者全方位 需求。

SHR-1905 是一种人源化免疫球蛋白 G1κ单克隆抗体，可抑制 TSLP 的生物活性。I 期临床 试验结果显示 SHR-1905 安全且耐受性良好，所有治疗相关不良事件均为轻度至中度。在 高热综合征患者中，SHR-1905 给药 50-600 毫克后 8.5-15.0 天达到峰浓度，平均半衰 期 (t1/2) 为 82.9-106 天，SHR-1905 暴露量随剂量增加而增加。与安慰剂相比，SHR1905 显著降低了嗜酸性粒细胞、呼出气一氧化氮分数、胸腺和活化调节趋化因子以及嗜 酸细胞趋化因子-3 的水平，同时显著提高了哮喘患者的一秒用力呼气量。 SHR-1905 表现出良好的安全性、耐受性、药代动力学和药效学特征。与临床可用的抗 TSLP 抗体相比，其较长的半衰期支持延长给药间隔（每 24 周或 12 周）。 HRS-9821 在早期临床和临床前研究中显示出强效的 PDE3 和 PDE4 抑制作用，可显著增强 支气管舒张效应并产生抗炎作用。目前正处于临床开发阶段，可用于治疗慢性阻塞性肺 病 (COPD)，作为辅助维持治疗，无需考虑既往治疗方案。 2025 年 7 月 28 日，恒瑞医药宣布与葛兰素史克公司（GSK）达成合作协议，双方将共同 开发至多 12 款创新药物，旨在扩充 GSK 在呼吸、自免和炎症、肿瘤等治疗领域已建立的 研发管线，且所有项目经评估均具有成为"同类最优"或"同类第一"的潜力。 根据协议，恒瑞医药将自主研发的 PDE3/4 抑制剂创新药 HRS-9821 在除中国大陆、香港 特别行政区、澳门特别行政区及台湾地区以外的全球独家权利有偿许可给 GSK。根据协 议条款，恒瑞医药将获得包括 PDE3/4 授权在内的 5 亿美元首付款。如果所有项目均获得 行使选择权且所有里程碑均已实现，恒瑞将有资格获得未来基于成功开发、注册和销售 里程碑付款的潜在总金额约 120 亿美元。恒瑞将有权向 GSK 收取相应的分梯度的销售提 成（不包括中国大陆、香港特别行政区、澳门特别行政区和台湾地区）。

中国生物制药：呼吸领域管线雄厚，TSLP、PDE3/4 靶点药物研发进度领先

中国生物制药有限公司是中国领先的创新研究和研发驱动型医药集团，业务覆盖医药研 发平台、智能化生产和强大销售体系全产业链。产品包括多种生物药和化学药，在肿瘤、 肝病、呼吸系统、外科╱镇痛四大治疗领域处于优势地位。

截至 2024 年年底，集团共有 11 个呼吸系统领域的创新候选药物处在临床及以上开发阶 段，包括 2 个产品处在临床 III 期，5 个产品处在临床 II 期，以及 4 个产品处在临床 I 期。预计呼吸系统领域未来三年（2025-2027 年）将有 2 个创新药和 8 个生物类似药或仿 制药获批上市。

TQC3721（PDE3/4 抑制剂）是一款 PDE3/4 双重抑制剂，目前已在中国完成 II 期临床试 验，用于治疗中重度慢性阻塞性肺病。PDE3 主要作用于支气管平滑肌，PDE4 主要在各种 炎症细胞中表达，TQC3721 通过双靶点抑制，可以降低脱靶效应，并在一个化合物中结 合支气管扩张和抗炎的双重活性。目前，国内尚无同靶点药物获批上市，TQC3721 是中 国研发进度最快的国产 PDE3/4 双重抑制剂。 TQC2731（TSLP 单抗）是一款靶向 TSLP 的人源化单克隆抗体，目前正在中国开展 III 期 临床试验，拟开发适应症包括重度哮喘、慢性鼻窦炎伴有鼻息肉和慢性阻塞性肺疾病， 是研发进度最快的国产 TSLP 单抗。目前，国内尚无 TSLP 单抗获批上市，集团将大力推 进 TQC2731 的临床开发，解决尚未被满足的临床需求。

海思科：管线储备丰富，PDE3/4 抑制剂吸入粉雾剂/混悬液已进入 II 期临床

海思科是集新药研发、生产制造、推广营销业务于一体的专业化医药公司，致力于成为 最受信赖的国际化制药企业。公司在特定细分领域针对特定靶点开发具有国际竞争力的 创新药，聚焦于围手术期、肿瘤、代谢系统疾病、自身免疫、呼吸等疾病领域，搭建了 多样的药物技术开发平台。

呼吸系统药物中，HSK31858 片的非囊性纤维化支气管扩张症适应症国内Ⅲ期临床研究已 经启动，新增支气管哮喘和慢性气道炎症性疾病两项适应症已启动Ⅱ期临床研究，此外， 慢性阻塞性肺疾病适应症已获得临床批准通知书。

HSK39004 是公司自主研发的全新的具有独立知识产权的靶向 PDE3/4 的小分子抑制剂，临 床前研究结果显示，HSK39004 在离体气管环和体内疾病模型中表现出显著的气道舒张和 抗炎作用，且安全性良好，是一款极具开发潜力的小分子阻塞性肺疾病治疗药物。目前 HSK39004 吸入混悬液和吸入粉雾剂剂型均已处于 II 临床试验阶段。

健康元：前瞻布局呼吸领域，创新管线全面突破

健康元药业集团始创于 1992 年，作为一家创新科研型的综合医药集团，公司聚焦未被满 足的临床需求，始终坚持以科技创新为基点，以 AI 深度应用为核心引擎，实施创新发展 战略。集团旗下拥有健康元、丽珠医药两家大型上市公司，20 余家主要控股子公司。

公司早在 2013 年便前瞻布局呼吸领域，目前已构建吸入制剂全剂型技术平台，覆盖哮喘、 COPD 等核心适应症。2024 年公司相继推出了靶向 TSLP 的单抗创新药（治疗中重度哮 喘/慢阻肺）、靶向 IL-4R 的长效单抗（治疗中重度哮喘/慢阻肺），以及靶向 PREP 的口 服慢阻肺创新药。

2024 年 1 月，健康元与荃信生物联合宣布，双方就 QX008N 单抗达成战略合作并签署中国 （含港澳）区的独占许可协议。根据协议，健康元将获得 QX008N 单抗在合作区域（中国 大陆+中国香港+中国澳门）用于呼吸系统等治疗领域所有可开发剂型和适应症的独家研 发、生产及商业化权益，荃信生物将保留 QX008N 单抗在合作区域外的研发、生产及商业 化的权益。QX008N 注射液是一种重组人源化抗胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）单克隆 抗体制剂，为治疗用生物制品 1 类创新药，该产品已获得 2 项国内临床试验许可，适应 症分别为哮喘（Asthma）和中重度慢性阻塞性肺病（COPD），以及 1 项适应症为重度哮喘 （Asthma）的美国 FDA 临床试验许可。 同月，健康元同博安生物就抗 IL-4Rα长效单抗 BA2101 注射液用于治疗哮喘和慢性阻塞 性肺疾病（COPD）等呼吸系统疾病的中国大陆独家权利达成合作。BA2101 注射液是 IL4Rα靶点的药物，创新的长效全人源单克隆 IgG4 型抗体，靶向白细胞介素-4 受体亚基α (IL-4Rα)，可同时抑制 IL-4 及 IL-13 信号通路，调节 Th2 型炎症，降低嗜酸性粒细胞 含量及 IgE 水平。该产品拟用于治疗特应性皮炎、哮喘、COPD、慢性鼻窦炎伴鼻息肉、 结节性痒疹、慢性自发性荨麻疹等 Th2 型炎症引起的过敏性疾病。目前，BA2101 已获得 上述所有适应症的临床试验批准。 2024 年 11 月，健康元与启元生物共同宣布，双方就针对慢性阻塞性肺疾病（COPD）的吸 入型 PDE4 抑制剂达成授权合作协议。根据协议，健康元获得这款创新药的吸入剂在中国 区开发和商业化权利授权，启元生物将继续保留其皮肤外用乳膏的开发权利，双方将共 同推进这一创新药物的开发和市场推广。

三生国健：深耕自免领域多年，COPD 适应症领跑内资企业

三生国健是中国首批专注于抗体药物的创新型生物医药高新技术企业之一。公司拥有研、 产、销一体化成熟平台，专注于单抗、双抗、多抗及多功能重组蛋白等新技术研究，拥 有丰富的大规模抗体产业化和质量控制经验。公司专注创新和患者价值本源，持续打造 自免领域竞争优势，进行差异化竞争。 公司已构建了遍及全国的销售网络，形成了专业、规范、有序、完善的销售体系，2024 年公司销售覆盖超过 4900 家医疗机构，其中三级医院 2100 多家。同时，公司与国内 知名医院及医疗专家已建立并维持着稳固的合作关系，该等经验及渠道的积累亦为公司 后续产品的持续发展和未来逐步推出新产品的上市奠定了基础。

SSGJ-611 是三生国健自主研发设计、筛选并人源化的抗 IL-4Rα单克隆抗体，具有全新 序列。611 能够通过特异性的结合 IL-4Rα，阻断 IL-4 和 IL-13 的信号传导达到缓解特 应性皮炎等疾病的作用。SSGJ-611 具有全新的抗体可变区序列，对抗原靶点的亲和力较 高。并且在体外细胞实验中显示出和已上市同靶点抗体 Dupixent（度普利尤单抗）相当 的生物活性。 2024 年公司完成 COPD 适应症的临床 II 期所有受试者入组，并进行了中期分析，数据结 果积极，计划 2025 年完成 COPD 适应症临床 II 期研究，并启动临床 III 期入组。

康诺亚：潜在最优 TSLPxIL-13 双抗，关注 CM512 研发进展

康诺亚生物医药科技有限公司作为专注创新药物自主研发和生产的综合性生物制药公司， 致力于为患者提供更具世界范围竞争力、高质量、可负担的创新疗法。 公司针对自身免疫疾病、肿瘤、慢性疾病治疗领域搭建起差异化、多元化的产品管线， 在研 1 类创新药逾 30 项，其中 13 项已进入不同临床阶段，自主研发的核心产品司普奇 拜单抗（康悦达®）成人中重度特应性皮炎、慢性鼻窦炎伴鼻息肉、季节性过敏性鼻炎 三项适应症已获批上市，呼吸相关疾病目前处于 2 期临床阶段。

SSGJ-611 是三生国健自主研发设计、筛选并人源化的抗 IL-4Rα单克隆抗体，具有全新 序列。611 能够通过特异性的结合 IL-4Rα，阻断 IL-4 和 IL-13 的信号传导达到缓解特 应性皮炎等疾病的作用。SSGJ-611 具有全新的抗体可变区序列，对抗原靶点的亲和力较 高。并且在体外细胞实验中显示出和已上市同靶点抗体 Dupixent（度普利尤单抗）相当 的生物活性。 2024 年公司完成 COPD 适应症的临床 II 期所有受试者入组，并进行了中期分析，数据结 果积极，计划 2025 年完成 COPD 适应症临床 II 期研究，并启动临床 III 期入组。 康诺亚：潜在最优 TSLPxIL-13 双抗，关注 CM512 研发进展 康诺亚生物医药科技有限公司作为专注创新药物自主研发和生产的综合性生物制药公司， 致力于为患者提供更具世界范围竞争力、高质量、可负担的创新疗法。 公司针对自身免疫疾病、肿瘤、慢性疾病治疗领域搭建起差异化、多元化的产品管线， 在研 1 类创新药逾 30 项，其中 13 项已进入不同临床阶段，自主研发的核心产品司普奇 拜单抗（康悦达®）成人中重度特应性皮炎、慢性鼻窦炎伴鼻息肉、季节性过敏性鼻炎 三项适应症已获批上市，呼吸相关疾病目前处于 2 期临床阶段。

编辑：火腿肠