应用空间广阔：TCE双抗在自身免疫性疾病中的潜力与突破

自身免疫性疾病（Autoimmune Diseases, AID）是一类由机体免疫系统错误攻击自身组织引起的慢性疾病，包括系统性红斑狼疮（SLE）、类风湿性关节炎（RA）、多发性硬化症（MS）等。这些疾病具有慢性炎症、器官损伤和高死亡率的特点，严重影响患者的生活质量。传统治疗方法如免疫抑制剂和抗炎药物，虽然在一定程度上缓解症状，但存在疗效有限、副作用大等问题。近年来，T细胞桥接器双抗（TCE）在自身免疫性疾病治疗中的应用前景逐渐受到关注，其通过靶向B细胞或T细胞表面抗原，有望实现更深度的组织清除和更持久的疗效。

1. TCE双抗在自身免疫性疾病中的应用空间

自身免疫性疾病患者群体庞大，以美国为例，系统性红斑狼疮患者约有16-32万，类风湿性关节炎患者更是高达数百万。TCE双抗通过靶向B细胞或T细胞表面抗原，如CD19、CD20、BCMA等，能够深度耗竭致病性B细胞或T细胞，从而缓解疾病症状。

与传统治疗方法相比，TCE双抗具有“现货”、更安全、成本更低等优势，有望为患者提供更有效的治疗选择。例如，默沙东以7亿美元首付款收购CN201部分权益，看重的就是其在自身免疫性疾病中的应用潜力。嘉和生物的GB261（CD20/CD3双抗）出海合作，也是为了探索其在自身免疫性疾病方面的潜力。

2. TCE双抗在自身免疫性疾病中的缓解潜力

TCE双抗在自身免疫性疾病中的缓解潜力已初步得到验证。2024年2月发表在《新英格兰医学杂志》的研究显示，8例系统性红斑狼疮、2例肌炎和3例系统性硬化症患者接受抗CD19 CAR-T细胞治疗后，病症持续减少或消除。所有系统性硬化症患者均获得DORIS缓解，所有特发性炎性脊髓炎患者均出现ACR-EULAR主要临床反应，所有患者均完全停止免疫抑制治疗。2024年9月发表在《Cell》的研究显示，同种异体靶向CD19的CAR-T疗法治疗重度肌炎和系统性硬化症患者，在治疗后2周内达到完全B细胞耗竭，6个月随访中，所有3例患者均出现深度缓解，且无CRS或其他严重不良事件。

此外，CD3/BCMA双抗Teclistamab在治疗系统性红斑狼疮方面也显示出积极疗效。2024年9月发表在《新英格兰医学杂志》的研究显示，1例患有6年系统性红斑狼疮的患者在接受递增剂量的CD3/BCMA双抗Teclistamab治疗后持续缓解，抗双链DNA抗体水平迅速下降。2024年ACR会议数据也显示，6例接受A-319（CD3 x CD19 TCE）治疗的重度/难治性SLE患者中，SLEDAI-2K评分显著改善，未观察到其他药物相关不良事件，包括CRS、ICANS、骨髓毒性、低丙种球蛋白血症或感染。

3. TCE双抗在自身免疫性疾病中的研发进展

目前，全球共有11款左右处于活跃状态的CD3双抗开展了针对自身免疫性疾病的临床研究，靶点组合类型主要集中在CD3×CD19、CD3×CD20、CD3×BCMA。信达生物的IBI389（CLDN18.2/CD3）在胃癌和胰腺癌的临床数据中，CRS整体发生率为32.5%，仅1例≥3级，疗效方面，胰腺癌3个月的PFS率为57.1%。Janux Therapeutics采用遮蔽肽技术平台开发的PSMA/CD3双抗ANX007，在治疗前列腺癌方面展现出优异的疗效和安全性，所有剂量均观察到高前列腺特异性抗原（PSA）反应率和深度PSA下降，且CRS和CRS相关不良事件主要限于第1周期和1/2级。

泽璟制药的ZG006是全球第一个针对DLL3表达肿瘤的三特异性抗体（CD3×DLL3×DLL3），在晚期小细胞肺癌或神经内分泌癌患者中I期剂量递增阶段已完成入组，10 mg及更高剂量的SCLC受试者中，ORR为66.7%，DCR达88.9%，绝大多数治疗相关不良事件（TRAEs）的严重程度为1级或2级，3级CRS仅1例。

总结

TCE双抗在自身免疫性疾病中的应用空间广阔，其缓解潜力已初步得到验证。通过靶向B细胞或T细胞表面抗原，TCE双抗能够深度耗竭致病性细胞，从而实现更持久的疗效。尽管目前大部分TCE双抗仍处于临床早期阶段，但已有的临床数据展示了其在治疗自身免疫性疾病中的巨大潜力。未来，随着更多临床数据的积累和技术的不断进步，TCE双抗有望成为自身免疫性疾病治疗的新突破，为患者带来更多的希望。