2024年医药行业结直肠癌专题：从后线到前线，新疗法不断涌现

结直肠癌发病率高，晚期或转移患者生存期短

结直肠癌发病率高，存在较多未满足需求

结肠癌是全球癌症相关死亡的第二大原因。2020年，估计全球范围内有超过190万例结直肠癌新发病例和超过93万例结直肠 癌死亡病例。据观察，发病率和死亡率存在很大的地域差异。欧洲、澳大利亚和新西兰的发病率最高，东欧的死亡率最高。 到2040年，结直肠癌负担将增加到每年320万例新发病例（增加63%）和160万例死亡病例（增加73%）。

在高收入国家，结直肠癌发病率一直在下降，主要原因在于有效的筛查规划。结直肠癌的预后因诊断分期而异。癌症早期的 成活率高于癌症晚期。及时诊断、适当治疗和定期随访照护对于提高成活率和生活质量非常重要。

以下因素可能导致患结直肠癌的风险增加：患结直肠癌的风险随着年龄的增长而增加，大多数病例在50岁以上；结直肠癌或 某些遗传病（如林奇综合征和家族性腺瘤性息肉病）家族史会增加风险；以往患有结直肠癌或某些类型息肉的人风险较高； 不健康的生活方式选择（例如加工肉制品摄入量高而水果和蔬菜摄入量低的饮食、久坐不动的行为、肥胖症、吸烟和过量饮 酒）都会增加风险。

结直肠癌在早期阶段通常没有症状。定期筛查对于及早发现该病并开始治疗很重要。

常见症状包括：排便习惯改变，如腹泻、便秘或大便变细；便血（直肠出血），呈鲜红色或深色焦油状；持续性腹部绞痛、 疼痛或腹胀；在未尝试减肥的情况下体重不明原因骤降；即使休息充分，也经常感到疲倦和精力不足；因慢性出血而引起缺 铁性贫血，导致疲劳、虚弱无力和苍白。

结直肠癌的诊断方法包括身体检查、影像学检查（如腹部超声、计算机断层扫描和磁共振成像）、使用结肠镜或乙状结肠镜 检查结肠内部、采集组织样本（活检）进行组织病理学检查，以及进行分子检测以确定特定的基因突变或生物标志物，用以 指导最佳治疗方案。

结直肠癌发病率高，晚期或转移患者生存期短

结直肠癌的发病率与死亡率和人类发展指数（human development index, HDI）存在一定相关性，极高HDI地区 （28.78/10万）和低HDI地区（8.13/10万）的年龄标准化发病率（Age-Standardized Incidence Rate，ASIR）相差 3.54倍，年龄标准化死亡率（Age-Standardized Mortality Rate，ASMR）在极高HDI地区最高（10.78/10万），在中 等HDI地区最低（3.23/10万）。

结直肠癌分型主要包括MSI-H和MSS、MSI-L/pMMR

结直肠癌可以根据微卫星稳定情况与DNA错配修复分为微卫星高度不稳定或错配修复功能缺陷（MSI-H/ dMMR）和微卫星稳定或低度不稳定或错配修复功能完整（MSS、MSI-L/ pMMR）进行治疗。 MSI-H/dMMR占总结直肠癌病例的5%。由于其高突变率，肿瘤具有高免疫原性，使其能够激活免疫系统的抗 肿瘤作用，因此免疫检查点抑制剂（ICI）于其治疗效果显著。  MSS/MSI-L/pMMR中，VEGF和EGFR抑制剂结合化疗为主要疗法。由于DNA结构过于稳定，无法释放肿瘤 相关抗原，从而阻止免疫系统激活或或诱导激活的免疫细胞识别肿瘤细胞，因此ICIs效果较差。 左半结直肠癌EGFR和HER-2突变的频率较大，VEGFR-1出现过表达的概率更高，通常采用抗VEGF治疗；右 半结肠癌的染色体不稳定性更高，MSI-H的比例更多，同时，出现KRAS和BRAF突变的几率更大，因此推荐 抗EGFR或VEGF治疗。

早期(T1N0M0~T4N2M0 )主要通过手术治疗，配合辅助疗法延长生存期

NICHE-2：纳武利尤单抗联合伊匹木单抗新辅助治疗

NICHE-2是一项2期临床实验，研究非转移性、局部晚期、既往未治疗的dMMR结肠癌患者接受新辅助纳武利尤单抗加 伊匹木单抗治疗。主要终点为安全性和3年无病生存率，次要终点包括病理反应和基因组分析结果。 在115例入组患者中，113例（98%; 97.5%CI，93-100）接受了及时手术。在纳入疗效分析的111例患者中，109例 （98%; 95%CI，94-100） 观察到病理反应，包括105例（95%）有主要病理反应和75例（68%）有病理完全反应 。  在 73 例患者 （63%; 95% CI，54-72） 中观察到任何级别的免疫相关不良事件，其中大多数是1级或2级事件。5例患 者 （4%; 95% CI，1-10） 发生 3 级或 4 级不良事件。

晚期MSI-H/dMMR以免疫疗法为主

KEYNOTE-177：帕博利珠单抗一线治疗MSI-H晚期结直肠癌

KEYNOTE-177是一项三期开放标签实验，307 名既往未接受过治疗的转移性 MSI-H-dMMR 结直肠癌患者以 1：1 的比例随机 分配接受剂量为 200 毫克的帕博利珠单抗每 3 周一次或化疗（基于 5-氟尿嘧啶的疗法联合或不联合贝伐珠单抗或西妥昔单 抗）每 2 周一次。 在中位随访32.4个月后，帕博利珠单抗在PFS方面优于化疗（mPFS: 16.5m vs.8.2m；HR, 0.60；95% [CI]，0.45-0.80； P=0.0002），mOS 77.5m（6.5 y;49.2m -未达到） vs 化疗组为 36.7m（3.1 y;27.6-65.3m），HR 0.73 (0.53,0.99）。

CHECKMATE-8HW：纳武利尤单抗联合伊匹木单抗一线治疗MSIH/dMMR mCRC

CheckMate 8HW（NCT04008030）是一项随机 3 期研究，比较NIVO + IPI与NIVO或化疗对MSI-H/dMMR mCRC患者的影响。 在中位随访24.3个月后，171例接受纳武利尤单抗+伊匹木单抗治疗的患者mPFS未达到，84例接受标准治疗的患者中位PFS为 5.8个月。两组之间的差异转化为使用双重免疫治疗方案的疾病进展或死亡风险降低79% (HR 0.21，95%CI：0.14~0.32； P<0.0001)。 23%接受双重免疫治疗方案的患者报告了3/4级治疗相关不良事件，而48%接受化疗联合或不联合靶向治疗的患者报告了不良 事件。两组3/4级严重治疗相关不良事件发生率均为16%。

晚期MSS型以VEGF/EGFR抑制剂为主，ADC等药物未来可期

CSCO一线右半结直肠癌推荐：贝伐珠单抗+FOLFOXIRI

TRIBE是一项开放标签、多中心、3 期随机研究，招募了来自意大利的508名不可切除转移型结直肠癌患者，目的是比 较FOLFOXIRI联合与贝伐珠单抗FOLFIRI联合贝伐珠单抗的一线治疗结果。患者未接受过或12个月之前接受过奥沙利铂 治疗。 中位随访时间为48.1月，FOLFOXIRI组相对FOLFIRI组获得了更长的总生存期和无进展生存期(mOS: 29.8m vs 25.8m， mPFS 12.3m vs 9.7m)。在所有突变亚族中，FOLFOXIRI联合贝伐珠单抗均获得了更长的总生存期。

康方生物：依沃昔单抗±莱法利单抗+化疗一线治疗MSS型mCRC

依沃昔单抗是康方生物研制的靶向 PD-1/VEGF 双特异抗体，莱法利单抗是一种新型 CD47 抑制剂。在2024ESMO上， 康方生物公布了依沃昔单抗±莱法利单抗联合 FOLFOXIRI 化疗治疗 MSS 型 mCRC 的二期临床的疗效与安全性结果。 40 例未经治疗的 MSS 型 mCRC 患者，随机分为 FOLFOXIRI + 依沃昔单抗（ A 组，n=22） 和 FOLFOXIRI + 依沃昔 单抗 +莱法利单抗 （B组，n=18）。 A 组 ORR 为 81.8%（18/22），B 组为 88.2%（15/17）。两组 DCR 均为 100%。mPFS 和 mOS 尚不成熟。A 组 9 个月时的PFS 率为 81.4%（95% CI：52.1%-93.7%），B 组为 86.2%（95% CI：55%-96.4%）。  A 组 12 例 （54.5%） 和 B 组 8 例 （44.4%） 患者患有 ≥3 级 TRAEs。最常见的 3/4 级 TRAE包括中性粒细胞计数减 少、白细胞计数减少、腹泻和高血压。

阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+化疗单抗联合二线治疗MSS型结直肠癌

AtezoTRIBE 是一项多中心、开放标签、随机、对照的 2 期研究，招募了214名既往受过治疗的患者，1：2分配到 FOLFOXIRI加贝伐珠单抗（对照组）或FOLFOXIRI加贝伐珠单抗和阿替利珠单抗（阿替利珠单抗组）。 中位随访时间为19.9m，阿替利珠单抗组的mPFS为13.1m，对照组为11.5m；阿替利珠单抗组的ORR为59%，对照组为 64%。 在亚组分析中，年龄、性别、ECOG 体能状态、原发肿瘤部位、既往辅助治疗、原发肿瘤手术、仅肝脏疾病、转移时间、 转移部位数量或RAS和BRAF状态未发现显著影响。而高免疫突变负荷与高免疫评分的患者从PD-L1治疗中获益更多。 在安全性上，阿替利珠单抗组中有67%报告了3-4级TRAEs，而对照组中为61%。

HER2阳性CRC推荐：德曲妥珠单抗

DESTINY-CRC02 是一项多中心、随机、两阶段、双臂、2 期研究，评估德喜曲妥珠单抗5.4mg/kg和6.4 mg/kg的抗 肿瘤活性、安全性和探索性生物标志物，以评估其在既往接受过标准化疗的HER2阳性、RAS-wt/Mut 患者中的收益 -风险状况。 在 2021 年 3 月 5 日至 2022 年 3 月 29 日期间，对 135 名患者进行了集中筛查，其中 122 名患者入组。5.4 mg/kg 组ORR为37.8%，而6.4 mg/kg 组为 27.5%；5.4mg/kg组mPFS为5.8m，而6.4 mg/kg 组为5.5m；5.4 mg/kg组mOS 为13.4m，而6.4 mg/kg 组尚未达到。 5·4 mg/kg 组的 83 名患者中有 34 名 （41%） 和 6·4 mg/kg 组的 39 名患者中有 19 名 （49%） 患有 3 级或更严 重的药物相关治疗中出现的不良事件。最常见的 3 级或更严重的药物相关治疗中出现的不良事件是中性粒细胞计数 减少（13，16%）、贫血（6，7%）、恶心（6，7%）和白细胞计数减少。

报告节选：

编辑：火腿肠