2024年医药行业免疫疾病用药专题报告：踏时代浪潮，自免药物乘风而起（上篇）

再看免疫用药：万物竞发，生机勃勃

免疫疾病全球市场：肿瘤之后的新兴风口

银屑病、类风关等免疫疾病患者基数大，分布广，已成为心血管疾病与癌症后的第三大慢病。 规模较小的疾病如IgA肾病和血小板减少症等缺乏有效的治疗药物， JAK抑制剂存在安全隐患，大量患者的治疗需求未被满足。 近十年免疫药品销量快速攀升，近30种药物进入全球药物销售额Top100。

中国免疫市场：潜力十足的广阔蓝海

以银屑病和强直性脊柱炎市场为主的中国自身免疫市场规模不断扩大，据弗若斯特沙利文预测，中国自免药物市场规模2030年 有望达到247亿美元，较2020年实现十倍增长，是全球自免药物的重要增量来源。 生物制剂自免市场份额高速提升，降价与纳入医保组合拳有望加速替代DMARD类药物。  II型炎症疾病市场潜力高达450亿元，中重度特应性皮炎与哮喘为最大推动力。

我国自免市场潜力高达656亿元

银屑病患病率最高，达到2.7%；强直性脊柱炎与类风湿关节炎患病率接近，但由于强直性脊柱炎患者相对年轻，治疗意愿和 治疗意识更强，因此或有更高渗透率；溃疡性结肠炎和克罗恩病患病率较低。

我国II型免疫疾病市场潜力高达449亿元

预计中重度特应性皮炎单抗药物市场潜在约为209亿元；其次为哮喘，虽然从患病率角度来看哮喘最高，但考虑到哮喘与Th2相关 的只占50%，而且85%的患者可以达到较好控制，因此单抗使用患者比例较低，预计哮喘适应症II型免疫病相关单抗潜在市场为 187亿元。

生物制剂降价进入医保，类似药上市，看好渗透率提升

2022 年，修美乐创造了 212 亿美元销售额的记录，上市以来，修美乐一度为全球销售冠军直到2022年被Keytruda 超过。2023年，修美乐全球年销售额为144.04亿美元，同比下降32.2%，中国销售额为22.57亿元。 已于2010 年进口中国销售，虽然其在国内适应症人群众多，但由于价格昂贵等因素，销售额远低于同类抗TNFα 产品依那西普和英夫利昔单抗。 修美乐于2019年通过价格谈判进入国家医保，渗透率随后明显提升，2023年PBD 样本亿元销售约为3.7亿元。

自免疾病与II型炎症有共同的成药靶点

一般临床观点中，自身免疫性疾病被定义为自身抗原免疫耐受紊乱、机体对自身抗原发生免疫反应导致机体损害的一类疾病。 而II型炎症的诱发因素通常比较广泛，从纳米级的抗原分子至肉眼可见的寄生虫及多种理化因素，在从定义上更强调外源因 素的刺激作用。人体的免疫应答可以根据参与的细胞类型以及免疫原的不同分为三种类型。其中I型主要由NK、ILC1、Tc1及Th1介导，主要 免疫原为细菌及病毒等。II型主要由ILC2、Tc2及Th2介导，对抗寄生虫感染。III型免疫应答主要由Th17和ILC3介导，预防细 菌和真菌感染。II型免疫应答过强导致过敏性疾病（II型炎症），而I和III型免疫应答过强则导致自身免疫性疾病。 这两类疾病具有共同的成药靶点，故按器官系统将其共同介绍，其中II型炎症包括哮喘、慢阻肺及特应性皮炎.

免疫用药靶点深度梳理，看遍药物机理

T细胞重要靶点：IL2R、IL6R、 IL17、 JAK1/TYK2是主要开发 方向

针对T细胞的靶点包括白细胞介素（IL）类、TNF-α、CD40/CD40L及JAK家族等。其中白细胞介素（IL）类靶点包括IL1、 IL2、IL6、IL17及IL23等。针对细胞表面受体及分泌性细胞因子（IL及其受体、TNF-α以及ITG等），通常开发抗体类药物作 为治疗手段；而细胞内的蛋白靶点（JAK家族、PDE4以及AHR）通常以小分子抑制剂作为治疗手段。

体液免疫重要靶点：CD20、FcRN和补体等

针对B细胞的靶点包括CD20、补体系统以及FcRn等。其中CD20蛋白位于B细胞质膜表面，针对CD20的抗体能直接诱导免疫 系统对于B细胞的杀伤，在血液瘤和自身免疫病治疗中有广泛应用。FcRn位于内皮细胞表面，能够结合并延长引起自身免疫 性疾病的抗体的半衰期。通过单抗靶向补体系统的蛋白，可以减少补体系统对自身组织细胞的杀伤。

白介素（IL）类抗体是研发热点，JAK抑制剂快速发展

自免性脑脊髓膜炎中，免疫细胞产生IL-1β，与其受体IL-1R1结合，促进可溶性趋化因子（CCL2, CXCL1, CXCL2, CXCL5） 和细胞因子（IL-6, G-CSF和GM-CSF）表达，血脑屏障通透性增加，并刺激产生更多IL-1β，从而形成一个正反馈回路，可 增强T细胞的局部再活化及其效应功能的发挥。

IL-2是第一个被分子克隆的细胞因子，对T细胞的增殖和效应细胞和记忆细胞的产生至关重要，其最早的治疗应用是 增强癌症患者的免疫反应。近来，使用IL-2、针对IL-2的单克隆抗体或IL-2变体的疗法正在开发中，其通过增加Treg细 胞的数量和功能以调节免疫细胞的数量和功能，从而治疗自身免疫性疾病。

西鲁库单抗、司妥昔单抗、奥洛组单抗、克拉扎珠单抗通过与IL-6结合从而抑制其信号通路。而托珠单抗、沙利鲁单 抗则直接作用于IL-6受体。

自身免疫类疾病详解：治疗手段层出不穷，创新药大有可为

强直性脊柱炎：病因复杂的风湿病

AS发病率在1998年至2007年期间显著下降，在2007年至2017年期间有所增加；患病率在1998—2017年增加（从0.13%±0.006 增加至0.18%±0.006），其中女性（从0.06%±0.05增加至0.10%±0.06）和年龄≥60岁患者（从0.14%±0.01增加至0.26%±0.01） 的患病率急剧增加。  根据我们的测算，2024年到2035年，国内患者规模将从395万增长到415万左右，其中接受创新药治疗的患者人群将从80万增 长到390万，经风险调整后的国内市场规模有望在2035年达到249亿。

骶髂关节炎 X 线分级：1）0 级，正常；2）I 级，可疑或极轻微的骶髂关节病变：3）Ⅱ级，轻度异常，可见局限性侵蚀、硬 化，但关节间隙无改变：Ⅲ级，明显异常，至少伴有以下一项改变：近关节区硬化、关节间隙变窄或增宽、部分强直；4） Ⅳ级，严重异常，完全性关节强直。 抗原呈递途径中涉及的多种相互作用蛋白，与AS相关的包括ERAP1、ERAP2、HLA-B27和SEC16A等。 目前的药物治疗方式包括NSAIDs（非甾体类抗炎药）、生物DMARD（抗风湿药）、传统合成DMARD。其中NSAIDs是用于 强直治疗的一线药物，在连续两种NSAIDs治疗不佳后，才考虑使用生物制剂。 每种NSAIDs疗效评估应当至少观察2-4周。 生物制剂治疗一般至少维持12周。

诊疗指南中介绍了TNF-α及IL-17类抗体作为治疗强直的生物制剂。目前常用的生物制剂还包括JAK激酶抑制剂（小分子）。IL-17类抗体在疗效方面略逊于TNF-α抑制剂。但是TNF-α抑制剂普遍存在FDA黑框警告（涉及严重感染风险）。而IL-17这一 靶点并不如TNF-α那样对免疫系统影响广泛，故安全性存在较大优势。这两类药物在用药周期方面均为两周一次。 JAK类抑制剂由于通常涉及到JAK2及JAK3的抑制（脱靶效应），也普遍存在FDA黑框警告（增加严重心脏相关事件、癌症、 血栓和死亡的风险）。但口服抑制剂在价格、储存及给药方式上，相较于抗体类药物存在较大优势。

类风湿关节炎：影响多个系统及部位的自免疾病

类风湿关节炎在亚洲地区患病率相对较低，在欧美国家偏高。  2020 年，全球估计有 1760 万人患有类风湿性关节炎。年龄标准化的全球患病率为每10万人208.8例（186.8-241.1例），自 1990年以来增加了14.1%。女性患病率更高（年龄标准化女性与男性患病率比为2.45）。年龄标准化死亡率为每10万人 0.47人，从1990年到2020年下降了23.8%。到 2050 年，预测全球将有 3170 万 （25.8-39.0） 人患有类风湿性关节炎。我国 RA 的患病率为 0.42%，患者总数约500 万，男女比约为 1∶4。 2022 年，类风湿关节炎药物的全球市场规模为 248.9 亿美元，预计到 2032 年将达到 386.1 亿美元，预计收入复合年增长 率为 5%。

自身T细胞以及抗原呈递细胞诱导炎症，通过分泌促炎介质TNF-α，IL-17，IFN-γ和核因子KB配体（RANK-L）的受体激 活剂来激活巨噬细胞和成纤维细胞，分泌大量强促炎细胞因子TNF-α，IL-1β和IL-6，使自身反应性B细胞产生相应抗体， 直接激活巨噬细胞触发补体级联反应来进一步驱动炎症。最终导致炎症依赖性软骨破坏和骨侵蚀。 该疾病治疗首选为DMARDs。传统合成DMARDs例如甲氨蝶呤等是一线治疗方案，但起效较慢，通常需要糖皮质激素配 合进行桥接治疗。治疗未达标后，考虑使用生物类制剂，例如TNF-α、IL-6、CD20及JAK类药物。

系统性红斑狼疮：“不死的癌症”

估计全球SLE发病率为5.14 / 10万人年（1.4 ~ 15.13 / 10万人年），新诊断SLE人群为40万人年。女性比男性更易患SLE。全 球SLE发病率估计为8.82 / 10万人年（2.4 ~ 25.99 / 10万人年），女性新诊断SLE人群估计为每年34万人。 育龄期女性是 SLE 的主要发病人群，SLE 患者妊娠后母婴并发症均高于普通人群。 根据沙利文数据，2016年中国患者规模为100.21万，到2030年预计增长为109.47万，接受生物制剂治疗的成人患者人数预计 达到42.39万人。国内的SLE生物药市场规模有望在2030年达到32亿美元。

多发性硬化:免疫系统攻击中枢神经

多发性硬化症（MS）是免疫系统攻击大脑和脊髓时会出现的一种疾病，MS患者的免疫系统会攻击包覆神经纤维的保护鞘 （髓磷脂），导致保护性的髓磷脂受损而露出神经纤维，沿神经纤维传递的信息可能减慢或受阻，最终导致神经纤维永久性 损伤或退化。目前多发性硬化仍无法治愈，治疗目的是减轻症状、防止复发并提高生活质量。 多发性硬化症的症状取决于神经纤维损伤的部位和严重程度，通常表现为视力问题、疲倦、难以行走和保持平衡以及四肢麻 痹或无力。 全世界约有 290 万人患有多发性硬化症，每年约有 10.7 万人确诊多发性硬化症。多发性硬化于2018年被列入《第一批罕见 病目录》，我国目前约有已诊断的MS患者30000多名患者。

重症肌无力（GMG）：神经肌肉传递障碍引起骨骼肌收缩无力

重症肌无力是神经肌肉接头和自身抗体介导的疾病。眼部发病率高达85%，其特征是肌肉无力和疲劳，与神经肌肉接头突触 后膜中乙酰胆碱受体、肌肉特异性激酶 （MUSK）、脂蛋白相关蛋白 4 （LRP4） 或 agrin 的抗体相关。其亚组包括早发型、 晚发型、胸腺瘤、MUSK、LRP4、抗体阴性和眼部重症肌无力。对于对症治疗反应不佳的患者，采用皮质类固醇、硫唑嘌 呤和胸腺切除术等一线免疫抑制疗法，更多的免疫调节药物正在开发之中。

慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病（CIDP）：免疫介导的多 发性神经病

不同地理区域的患病率不同。在英国的一项研究中，所报告CIDP的患病率为2.84 / 10万。日本鸟取县报告的患病率 为的0.8 / 10万，而美国奥姆斯特德县的8.9 / 10万。爱尔兰报告CIDP患病率为5.87 / 10万成人。 CIDP男性多于女性，男女比例为2∶1，且多见于高龄患者。

IgA肾病：最常见的原发性肾小球疾病

由于IgAN的诊断需要肾活检，因此仍难以确定确切的患病率。在尸检研究中，系膜IgA沉积的患病率极高，根据研究人群 的不同，范围为4% ~ 16% 。同样，据报道，在日本，活体或尸体供者肾脏的方案活检中，IgA沉积的发生率高达16% 。 IgA肾病在亚洲地区发病率远远高于欧美国家，中国IgA的发病率占原发性肾小球肾炎发病率的40%到50%。 IgA肾病的支持性治疗主要包括控制血压；控制蛋白尿；使用肾素血管紧张素系统阻滞剂和SGLT2抑制剂；限制钠和蛋白 质摄入等。

报告节选：

（本文仅供参考，不代表我们的任何投资建议。如需使用相关信息，请参阅报告原文。）