2024年创新药专题报告：首款减脂增肌药物即将PoC，关注GLP~1RA后新蓝海市场

一、增肌有望成为 GLP-1RA 后最值得关注的方向

随着科技进步和生活条件改善，富含脂肪和糖的高能量食品摄入持续增加，以久坐为主 的工作形式的增加、交通方式的变化以及城市化发展均使缺少体力活动问题加重，导致 肥胖患者人数不断增加。据 WHO 统计，1975 年以来，世界肥胖人数已增长近三倍，当 前全球肥胖人群达到 6.5 亿，到 2030 年可能达到 11.2 亿。肥胖导致多种疾病的风险因素 升高，如心血管疾病（心脏病和中风）、糖尿病、肌肉骨骼疾病特别是骨关节炎，造成了 沉重的疾病负担。 GLP-1RA 是当前最重磅的糖尿病及减重靶点，已有多款药物上市，2023 年全球销售额超 过 350 亿美元，并且仍然处于高速增长阶段。

然而，一项回顾研究（《Impact of Semaglutide on Body Composition in Adults With Overweight or Obesity: Exploratory Analysis of the STEP 1 Study》）表明，司美格鲁肽受试者减掉的体 重中 25%-40%为主要由肌肉质量构成的瘦体重（Lean Body Mass）。 肌肉对健康具有重要意义。肌纤维能够合成和释放细胞因子及多肽类物质（统称为肌细 胞因子），这些肌细胞因子可以通过自分泌、旁分泌或内分泌作用介导肌肉与其他器官（包 括大脑、脂肪组织、骨骼、肝脏、肠道、胰腺、血管床和皮肤）之间以及肌肉本身内部的 互作。肌细胞因子对认知、脂质和葡萄糖代谢、白色脂肪褐变、骨骼形成、内皮细胞功 能、维持皮肤结构和肿瘤生长等都会产生影响。

随着肌肉分解和萎缩，肌肉量的减少会使人体失去氨基酸以及这些重要的肌细胞因子， 从而无法抵御外界刺激。肌肉流失会导致一系列健康风险，瘦体重减少 10%就会导致免 疫力下降和感染风险增加，瘦体重减少 20%就会开始出现伤口愈合能力下降以及肌无力， 瘦体重减少 30%时会出现坐立困难、压迫性溃疡、肺炎、伤口无法愈合等情况，一旦瘦 体重减少 40%以上，会直接导致死亡风险增加，死因通常为肺炎。肌肉流失会增加患心 血管、骨质疏松症等疾病的风险，尤其对老年人而言，肌肉流失也意味着死亡风险增加。 除了使用 GLP-1RA 药物导致肌肉快速流失外，还有多种原因会导致肌肉流失，包括急性 疾病（例如严重感染、术后应激等）、慢性疾病（例如糖尿病、癌症、甲状腺功能失调等）、 营养不良、缺乏运动、年龄相关的自然肌肉萎缩等。

由于肌肉具备上述重要的生理功能，使用 GLP-1RA 后避免肌肉流失有望成为新的潜力方 向。此外，由于存在针对老年人肌肉萎缩的抗衰需求、维持癌症病人肌肉质量的治疗需求以及大众对于塑型的消费需求，增肌本身就有望成为和减肥媲美的巨大蓝海市场。 海外布局减肥管线的药企纷纷提出“高质量减重”的新理念，旨在减轻体重的同时维持 患者瘦体重。诺和诺德将维持瘦体重列为四大“即将开展项目的重点关注领域”之一， 礼来通过收购 Versanis 获得减脂增肌创新药物 bimagrumab，Zealand Pharma 差异化布局 非肠促胰岛素（incretin）药物，而再生元则选择布局肌肉生长抑制素相关通路。

二、靶向 MTSN/激活素 A/ActRII 通路抑制肌肉萎缩

肌肉生长抑制素（Myostatin，MSTN）和激活素（Activin）均为 TGF-β 超家族的关键成 员，参与调控免疫反应、肿瘤生长、脂肪代谢和骨骼肌生长发育等生理过程。MSTN 和 激活素会首先与激活素 II 型受体（ActRII）ActRIIA 和 ActRIIB 结合，然后与激活素 I 型 受体 ALK4 和 ALK5 结合，从而传递调控生理活动的信号。 目前有多种针对 ActRII 通路的药物正在开发增肌适应症，包括 ActRII 抑制剂、MSTN 抑 制剂及激活素 A 抑制剂等。

靶向受体 ActRII 全面阻断肌肉生长抑制信号

激活素 TGF-β 超家族中的成员及其受体互作机制复杂。ActRIIA 的配体包括激活素 A、 激活素 B、GDF11 等，而 ActRIIB 的配体包括激活素 A、MSTN、BMP-2 等，同时这些 配体还能够与 ActRII 以外的受体结合。这些配体在功能上存在部分重叠，靶向 ActRII 能 全面阻断由所有配体激活的抑制骨骼肌生长的信号。 靶向 ActRII 受体信号通路的药物主要分为单抗和 Fc 融合蛋白两类：其中单抗药物能够 特异性阻断 ActRII 信号通路，安全性高，多用于开发肥胖、糖尿病等适应症；而 Fc 融合 蛋白阻断了所有 ActRII 配体与其他受体的结合，安全性较差，主要用于开发肺动脉高压、 骨髓增生异常综合征等罕见且危及生命的适应症。

1. 礼来：bimagrumab 单药减脂增肌，联合司美数据即将读出

目前，全球范围内仅有两款ActRII单抗进入临床，其中进度最快的是礼来的bimagrumab。 2023 年 7 月 14 日，礼来宣布以 19.25 亿美元收购 Versanis，获得其主要资产 bimagrumab。 Bimagrumab 靶向 ActRIIA/B，能够阻断激活素和 MSTN 信号传导，同时调控脂肪和肌肉 细胞活动。在脂肪细胞中，激活素通过 ActRII 受体直接促进脂质储存，是内脏脂肪积累 和肥胖的关键驱动因素；而在肌肉细胞中，ActRII 受体传导的信号通路能够抑制肌肉生 长并促进其萎缩。Bimagrumab 可同时阻断脂肪细胞和肌肉细胞中 ActRII 传导的信号，动 员和代谢脂肪，抑制肌肉萎缩并促进肌肉质量的增加，帮助肥胖患者在减肥的同时改善 身体成分和代谢。

Versanis 在一项临床 II 期研究中评估了 bimagrumab 治疗 2 型糖尿病患者的疗效。这项随 机双盲、安慰剂对照的研究招募了 75 名 2 型糖尿病患者，BMI 指数在 28-40 kg/m2，接 受 48 周的 bimagrumab 或安慰剂的治疗，辅以饮食控制和运动。 研究达到了主要终点，即从基线到第 48 周时全身脂肪量（FM）的最小二乘平均变化， 治疗组和对照组分别为-20.5%和-0.5%，具有显著差异。研究也达到了次要终点，瘦体重 （LM）相比基线的变化分别为 3.6%和-0.8%；腰围（WC）变化分别为-9.0 cm 和 0.5 cm； Hb1Ac 水平变化分别为-0.76%和 0.04%；体重变化分别为-6.5%和-0.8%。安全性方面， bimagrumab 的安全性和耐受性与先前的研究一致。

目前，bimagrumab 正在进行临床 IIb 期 BELIEVE 研究，旨在评估其单药或联合司美格鲁 肽治疗 48 周后在超重或肥胖的成年人中的效果。2023 年 6 月 21 日，Versanis 宣布完成 507 例受试者入组。2024 年一季报中，礼来预计将于 2024 年 5 月初步完成这项研究。

2. 来凯医药：ActRIIA 单抗 LAE102 治疗肥胖临床获中美批准

来凯医药研发的 LAE102 是全球首创的 ActRIIA 单抗，对肿瘤生长、免疫激活、肌肉再 生和造血发育等都有调控作用。2024 年 4 月 15 日，来凯医药宣布 LAE102 获得 FDA 临 床试验批准，用于治疗肥胖症患者。5 月 13 日，来凯宣布 LAE102 用于治疗超重/肥胖患 者的临床研究已获得 CDE 批准；6 月 26 日，在临床获批仅仅 1.5 个月以后，该试验已经 在上海复旦大学附属中山医院完成了首例受试者入组，并成功给药。来凯正在开发更多 的候选药物以最大限度地发挥靶向 ActRII 受体的治疗价值，除 ActRIIA 单抗 LAE102， 公司还有两款自主研发的抗体：ActRIIB 选择性抗体 LAE103 以及 ActRIIA/B 双靶点抑制 剂 LAE123，均用于肌肉再生及与之相关的疾病适应症。

在最新的 ADA 大会上，来凯医药、诺和诺德及哥本哈根大学共同发布了一份壁报，标题 为“人造人体组织中的肌肉功能模拟”。研究者生成了以人类原代成肌细胞为基础的工程 肌肉组织，并通过收缩力和蛋白质表达来描述组织的成熟度。研究者建立了评估这些组 织的最大肌力（maximal force production）和疲劳进展（fatigue development）的流程，并 研究了这些组织在接受萎缩和肥大诱导干预后的组织功能。 萎缩诱导研究显示，地塞米松、激活素 A 和 TNFα/棕榈酸钠诱导的萎缩损害了组织的最 大肌力，而受体拮抗剂可减弱或阻断地塞米松或激活素 A 产生的影响。肥大诱导结果显 示，阻断激活素受体所诱导的肥大可提高最大肌力，且电刺激过程中的疲劳进展不受激 活素通路激活或阻断的影响。

3. Keros：选择性靶向激活素 A 及 MSTN 的 ActRII 配体 trap 进入临床

Keros 致力于开发 ActRII 的配体 trap，临床前早研库中包含 40 多个不同的分子。KER-065 是一种改良的 ActRIIA/ActRIIB 配体 trap，由两种 ActRII 受体分别提供约 50%的氨 基酸构成，能够与激活素 A 和 MSTN 结合。 在临床前的研究中，KER-065 能够增加骨骼肌而不增加平滑肌和心肌，KER-065 还能够 在增加骨密度的同时减少脂肪质量。此外，基于小鼠和猴子的试验数据，同时靶向激活 素 A 和 MSTN 时的骨骼肌增加量是单独靶向 MSTN 时的两倍以上，为 KER-065 用于肥 胖症的治疗提供了数据支持。

除了 KER-065 外，Keros 还有另一项临床前资产：ActRII 配体 trap RKER-034。数据显 示，RKER-065（KER-065 的研究形式）和 RKER-034 疗效类似，在单药治疗持续摄入高 卡路里饮食的肥胖小鼠中，其在抑制小鼠脂肪增长方面的效果与使用司美格鲁肽的小鼠 相当。但更重要的是，不仅 RKER-065 或 RKER-034 单药能够显著增加肥胖小鼠的瘦体 重，在使用司美格鲁肽时联合这两款药物同样能使肥胖小鼠达到相似的瘦体重增长幅度。

2024 年 1 月 3 日，Keros 宣布启动一项随机、双盲、安慰剂对照的 I 期临床，旨在评估单 次和多次剂量递增剂量的 KER-065 在健康志愿者中的疗效及安全性，预计在 2025 年第 一季度报告初步数据。Keros 计划在完成该 I 期临床后，在肥胖症患者中启动 KER-065 的 概念验证性试验。

4. 阿斯利康：投资专注于减重增肌的初创公司

2024 年 5 月，一家 2022 年孵化成立的初创公司 SixPeaks Bio 宣布获得由 Versant 领投、阿斯利康参与的 3000 万美元的 A 轮融资。此外，阿斯利康还和 SixPeak 达成战略合作， 将在未来两年内向 SixPeaks 支付高达 8000 万美元的预付款和短期付款，获得在 SixPeaks 提交 IND 时以商定价格收购该公司的选择权。 SixPeaks 推出了系列健康减肥疗法，其中包括一种针对 ActRIIA/B 的双特异性抗体。 SixPeaks 对其先导分子进行的临床前研究显示，与同类抗体相比，其药效、生物物理特 性、药代动力学/药效学均有所改善，脱靶结合也有所减少。在瘦小鼠和肥胖小鼠模型中， SixPeaks 的先导分子无论是作为单药还是与 GLP-1 激动剂联合使用，都显示出了同类产 品中最佳的肌肉质量保护功效。 此外，该公司通过将其 ActRIIA/B 抗体与 GLP-1 肽偶联在一起，设计出了一种 first-inclass 的疗法，有望在保留肌肉的同时最大化 GLP-1 激动剂介导的减肥效果。公司正在扩 展该偶联平台，以开发其他基于肠促胰岛素（incretin）的分子，用于体重管理和治疗相 关并发症。

5. Supercede Therapeutics：首个项目即引入 ActRII 抑制剂，用于治疗肥胖

Supercede Therapeutics 是一家刚完成风险资本种子轮融资的生物技术初创公司，专注于 小分子药物开发。公司一方面通过授权引进新项目，另一方面通过 AI 和机器学习等方法 进行靶点发现和化合物合成，以扩大产品线。 种子资金到位后，公司推进的第一个开发项目是一款处于临床前的口服 ActRII 抑制剂， 用于治疗肿瘤恶病质肌萎缩、肌少症和增肌。这款药物由复旦大学和华东师范大学共同 研发，Supercede 将支付最高可达近 1 亿美元的首付款和开发、监管和商业化里程碑付款， 及未来基于全球年销售额的梯度特许权使用费，获得其全球开发和商业化权益。

直接靶向配体蛋白 MSTN 或激活素 A 提升安全性

尽管靶向 ActRII 受体能够全面阻断骨骼肌生长抑制信号，但同时也会造成对多种配体的 广谱抑制，可能存在潜在的安全性隐患。研究表明，ActRIIB 基因敲除的动物伴有呼吸和 心脏器官的发育缺陷，并在出生后不久就会死亡；激活素在生殖生物学中至关重要，抑 制激活素会降低妇女的促卵泡激素（FSH）水平；GDF11 缺失会导致胚胎死亡、骨骼和 肾脏形成缺陷。特异性靶向 TGF-β 通路配体蛋白 MSTN 或激活素 A 的药物有望提升安 全性，也成为了增肌药物开发的重要方向之一。

1. Biohaven：BHV-2000 联合司美格鲁肽即将展开 II 期临床

Taldefgrobep Alfa（BHV-2000，前称 BMS-986089）是一款由 BMS 公司开发的新型融合 蛋白，在 TGF-β 家族成员中与 MSTN 的结合亲和力最高。相比其他 MSTN 抑制剂，BHV2000 不仅可以与游离的 MSTN 结合，两者结合形成的复合物还可以作为 ActRIIB 抑制 剂，阻断骨骼肌中的 MSTN 和激活素 A 的信号传导。此外，BHV-2000 在非肌肉组织中 阻断 ActRII 的可能性较小，降低了脱靶风险。 2017 年 4 月，罗氏以 1.7 亿美元首付款加 2.05 亿美元潜在里程碑付款从 BMS 引入 BHV2000 开发杜氏肌营养不良症（DMD）适应症的权利；2019 年 11 月，由于 II/III 期试验 SPITFIRE 分析结果不佳，罗氏宣布终止该管线。2022 年 2 月，Biohaven 宣布与 BMS 签 订全球许可协议，获得 BHV-2000 的开发与商业化权益。

在健康受试者中开展的临床 I 期结果显示，每周一次皮下注射 45 mg BHV-2000 可以显著 降低游离 MSTN 的浓度。停药数周后，BHV-2000 与 MSTN 结合形成的复合物仍然具有 活性。

此外，临床 I 期研究中还观察到使用 BHV-2000 的受试者肌肉质量得到持续改善，无论是 在用药期间还是停药后，其瘦体重较基线变化相比安慰剂组显著增加，而脂肪组织质量 较安慰剂组显著下降。

Biohaven 公司计划开展一项概念验证性 II 期临床研究，探索 BHV-2000 单药及联合司美 格鲁肽治疗超重和肥胖患者的疗效。试验将分为三个队列，队列一的患者（n=30）将首 先接受 18 周 BHV-2000 单药治疗，随后接受 18 周 BHV-2000+司美格鲁肽联合治疗；而 队列二的患者（n=30）将先接受 BHV-2000+司美格鲁肽联合治疗，随后接受 BHV-2000 单药治疗。队列三的患者（n=30）将作为阳性对照组，在 36 周的试验期内一直接受司美 格鲁肽单药治疗。 该研究将评估（1）BHV-2000 作为单一疗法时对身体成分、总重量和代谢相关指标变化 的影响；（2）在作为 GLP-1 激动剂的辅助疗法时，BHV-2000 进一步降低脂肪组织重量 能力；（3）BHV-2000 预防 GLP-1 导致的瘦体重降低的潜力，以及（4）BHV-2000 对停 用 GLP-1 激动剂后体重反弹的影响。

2. 再生元：同时布局 MSTN 及激活素 A 单抗，联用有望协同增肌

再生元开发了两款全人源化单克隆抗体 trevogrumab（REGN1033，抗 MSTN）以及 garetosmab（REGN2477，抗激活素 A）。截至 2024 年 6 月，garetosmab 是唯一进入临床 的抗激活素 A 单抗。 在灵长类动物实验中，与使用司美格鲁肽单药相比，司美格鲁肽+MSTN 单抗±激活素 A 单抗可以在进一步降低脂肪质量的同时减少瘦体重的下降。在使用三联疗法时，动物的 瘦体重较阴性对照组甚至得到了提高。

一项双盲、安慰剂对照的 I 期研究在 ADA 大会上公布了最新数据。在该试验中，健康男 性和绝经后女性被随机分组，接受单剂量或多剂量研究。在单剂量研究中，女性接受 trevogrumab 6 mg/kg（n=6）、garetosmab 10 mg/kg（n=6）、trevogrumab 6 mg/kg 联合 garetosmab（1 mg/kg，n=6；3 mg/kg，n=6 或 10 mg/kg，n=12）或安慰剂（PBO；n=12）。 在多剂量部分，女性接受每 4 周一次 garetosmab（n=6）或安慰剂（n=2）；或每 2 周一次 trevogrumab 6 mg/kg 联合 garetosmab 10 mg/kg 组合（n=6）或安慰剂（n=4）。在多剂量部 分，男性接受每 4 周一次 garetosmab 10 mg/kg（n=8）或安慰剂（n=8）。 结果显示，单剂量使用 trevogrumab 6 mg/kg + garetosmab 10 mg/kg 8 周后，大腿肌肉体积 （TMV）较基线增加了 7.7%（与 PBO 相比，标称 P<0.001），trevogrumab 6 mg/kg 组增加了 4.6%（与 PBO 相比，标称 P<0.05）。Trevogrumab 6 mg/kg + garetosmab 10 mg/kg 的 总脂肪量和腹部脂肪量（AFM）较基线出现下降（-4.6%和-6.7%；与 PBO 相比，标称 P<0.05）。多次给药后，TMV 最初在 3 次 trevogrumab 6 mg/kg + garetosmab 10 mg/kg 给 药后增加，但在第 28 周时降至与安慰剂相似的水平；AFM 和内脏脂肪量与基线相比分 别减少了 14.3%和 20.1%（与 PBO 相比，标称 P<0.05）。所有积极治疗组均未发现安全问 题。

再生元计划开展一项临床 II 期研究，旨在探索在使用或不使用 garetosmab 的情况下，司 美格鲁肽联合 trevogrumab 能否改善减肥质量，并评估停用司美格鲁肽后体重下降的维持 情况。在 26 周的减重期内，患者将被分为 4 个队列，在接受司美格鲁肽的同时额外接受 安慰剂、低剂量 trevogrumab、高剂量 trevogrumab 或高剂量 trevogrumab+garetosmab 的 治疗；在第 26-52 周的体重维持期，所有患者将停用司美格鲁肽，但继续接受安慰剂或高 剂量 trevogrumab 的治疗。再生元预计将于 2024 年年中开始招募肥胖患者，目前正在等 待高剂量 trevogrumab 的安全性和耐受性试验结果。

3. ScholarRock：布局两款靶向 MSTN 前体蛋白的单抗

ScholarRock 布局了两款靶向 MSTN 的单抗药物，其中 apitegromab 正在进行联合 GLP1RA 的概念验证临床 II 期研究，SRK-439 处于临床前阶段。

Apitegromab 是由 ScholarRock 公司研发的一款靶向 MSTN 全人源单克隆抗体，通过选择性结合骨骼肌中的前体（pro-）和休眠（latent）MSTN 蛋白，从而抑制其活化。Apitegromab 是首个在脊髓性肌萎缩症（SMA）中获得临床概念验证的肌肉靶向治疗候选药物。 2024 年 1 月，ScholarRock 宣布 FDA 已经批准了 apitegromab 用于使用 GLP-1RA 的肥胖 症患者的 IND。这项临床 II 期试验是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心研究，目的 是评估 apitegromab 作为一种辅助疗法，对使用 GLP-1RA 的超重和肥胖成人中维持肌肉 的效果。试验将于 2024 年年中启动，预计将于 2025 年年中公布数据。 ScholarRock 还在开发一种专门用于治疗肥胖适应症的选择性 MSTN 抑制剂 SRK-439。 SRK-439 对前体和休眠 MSTN 蛋白具有很高的体外亲和力，并能够高选择性地结合 MSTN 蛋白而不与 GDF11 或激活素 A 结合。公司计划在 2025 年提交 SRK-439 的 IND 申请。在饮食诱发肥胖症（DOI）的小鼠中，SRK-439 在逆转司美格鲁肽治疗诱导的瘦体 重减少的同时，提升了脂肪量的下降幅度。另一项研究显示，SRK-439 在使用利拉鲁肽 的 DOI 小鼠中也达到了同样的效果。

三、其他靶点口服制剂

Veru：Enobosarm 联合司美格鲁肽 IIb 期试验已完成首例患者入组

雄激素是睾酮、雄烯二酮和去氢表雄酮的统称，是男性体内最重要且分泌量最多的激素。 雄激素不仅对于骨骼发育必不可少，而且对于维持骨量也必不可少。随着年龄的增长， 男性体内的睾酮水平逐渐下降。当睾酮下降到一定程度，会导致机体脂肪组织尤其是内 脏脂肪增加，出现超重，并且可能进一步导致机体对具有抑制脂肪合成、促进脂肪分解 和能量消耗、降低食欲及减少进食量作用的瘦素不敏感，从而发生瘦素抵抗，加重肥胖。 因此，雄激素受体（AR）激动剂在增肌以及减重适应症上有广阔的发展前景。 AR 在骨骼肌、睾丸、前列腺、乳腺、子宫等多种组织中表达，雄激素受体调节剂（SARM） 是一种人工合成的、能模拟睾酮和合成类固醇的化学药物，可以选择性地调控雄激素受 体活性。 Enobosarm（Ostarine, MK2866, GTx-024）是一种由 Veru 研发的新型口服 SARM，可选择 性激活肌肉、骨骼和脂肪组织中的 AR，而对前列腺和精囊等其他组织影响有限。因此， enobosarm 能够增加肌肉质量、刺激脂质降解和抑制脂肪生成。

此前 enobosarm 已开展 5 项临床研究，涉及 968 名老年正常男性、绝经后女性以及因晚 期癌症导致肌肉萎缩的老年患者。晚期癌症患者会被诱发出一种"饥饿状态"，在这种状态 下，患者的肌肉和脂肪会大量流失，与使用 GLP-1RA 后的情况类似。这 5 项临床研究的 数据表明，使用 enobosarm 可导致肌肉质量出现剂量依赖性增加，并在改善身体功能的 同时带来显著的剂量依赖性脂肪质量下降。因此，公司认为 enobosarm 与 GLP-1RA 的联 合疗法将有可能在保持肌肉质量的同时减少脂肪并减轻总体重。 安全性方面，27 项临床中共有 1581 名受试者接受了 enobosarm 的治疗，耐受性普遍良 好，胃肠道副作用没有明显增加。由于 GLP-1RA 治疗可能导致严重且频繁的胃肠道副作 用，enobosarm 在胃肠道方面的安全性为其与 GLP-1RA 的联用提供了支持。

2024 年 1 月，Veru 公司宣布 enobosarm 的超重适应症临床试验申请获得 FDA 批准；4 月 30 日，enobosarm 联合司美格鲁肽治疗肥胖的 IIb 期试验完成首例患者入组，预计将于 2024 年第四季度获得初步临床数据。

这项 IIb 期多中心、双盲、安慰剂对照、随机、剂量探索临床试验旨在评估 enobosarm 或 安慰剂维持肌肉和降低脂肪治疗方法的安全性和有效性，计划纳入 90 名 60 岁以上肌少 症性肥胖（患者同时存在与增龄相关的肌肉量减少、肌肉力量下降和/或躯体功能减退， 以及脂肪增加导致的肥胖）或超重的老年患者，分别接受 3 mg、6 mg enobosarm 或安慰 剂联合司美格鲁肽治疗。试验的主要终点是通过 DEXA 测量的瘦体重变化，关键次要终 点是通过 DEXA 测量的体脂率变化、16 周时通过爬楼梯测试测量的身体功能的差异。在 完成疗效剂量测定部分后，参与者将继续进行临床 IIb 期扩展试验，在这期间所有患者将 停止司美格鲁肽治疗，但将继续服用 12 周的 3 mg、6mg enobosarm 或安慰剂，目的在于 评估 enobosarm 是否能够维持肌肉并在停用 GLP-1RA 后防止脂肪和体重的反弹。IIb 期 扩展研究的初步结果预计将于 2025 年第二季度公布。

BioAge：与礼来合作开展 Apelin 受体激动剂联合替尔泊肽 II 期临床

Apelin 是一种运动时由骨骼肌分泌的多肽，作用于脂肪组织、骨骼肌、心脏和中枢神经 系统，可以调节包括脂肪代谢以及肌肉代谢在内的多种代谢。BioAge 对其专有的人类生 物库分析表明，Apelin 通路的活性会随年龄增长逐渐下降，而 Apelin 水平较高的人具有 更长的寿命、更高的活动性和认知水平。

Azelaprag（BGE-105）是 BioAge Labs 研发的口服 Apelin 受体（APJ）激动剂，模拟了 Apelin 的活性。2023 年 10 月 26 日，BioAge 宣布获得了礼来的支持，开展一项 BGE-105 联合替尔泊肽的减肥临床试验。BioAge 仍将保留在全球范围内开发和商业化 BGE-105 的 所有适应症的独家权利。 2022 年 12 月，BioAge 公布 BGE-105 的积极 Ib 期顶线试验结果。试验纳入 21 名 65 岁 及以上的健康志愿者，经过 10 天严格的卧床休息后，输注 BGE-105（n=11）与输注安慰 剂（n=10）相比，在统计学上可显著预防肌肉萎缩：大腿围度改善了 100%（p<0.001）， 阔筋膜横截面积改善了 58%（p<0.05），阔筋膜厚度改善了 73%（p<0.01）。 安全性方面，该药物在研究中的耐受性良好，这与安进公司之前进行的第一阶段试验结 果一致，即口服或静脉注射 BGE-105 对 198 名受试者安全且耐受性良好。 2023 年 10 月，BioAge 宣布将开展 BGE-105 与替尔泊肽联合疗法的临床 II 期试验，预计 将在 2024 年年中正式启动，主要终点是体重减轻，次要终点是其他潜在益处，此外， BioAge 还将收集参与者的衰老相关生物标志物信息。

Allurion：口服胃球囊 4 个月后体脂率下降 4.8pp，瘦体重增加 2.8pp

Allurion 公司是一家致力于消除肥胖的公司，主要产品是一款胃球囊，通过诱导饱腹感来 减轻体重。Allurion 胃球囊是首款无需外科手术、内窥镜或麻醉即可置入或取出的胃球囊， 门诊时只需要 15 分钟即可安放。这种新型装置只需口服吞下一个含有带导管的瘪气球的 胶囊，一旦通过 X 光确认气球在胃中，就会通过导管向气球注入大概 550 ml 水；之后会 进行第二次 X 光检查，以确保球囊填充正确。球囊在胃中停留 4 个月后会自动打开、排 出内含的水并被自然排出体外。

在一项研究中，571 名参与者置入了 Allurion 胃球囊，平均起始体重为 97.9 千克，平均 起始 BMI 为 34.5 kg/m2，31.8%的参与者 BMI 超过 40 kg/m2。95.8%的患者在置入球囊后 并没有出现任何症状，但仍有小部分患者出现恶心（3.7%）、呕吐（2.8%）或腹部不适 （3.5%）。结果显示，在置入胃球囊后，参与者的体脂率以及 BMI 持续下降。在接受 4 个 月的治疗后，体脂率从最初的 32.7%下降到了 27.9%，而瘦体重反而从一开始的 49.8%增 加到了 52.6%。

编辑：火腿肠