2024年康方生物研究报告：双特异抗体龙头，国际化之路现胜利曙光

一、in China for global 的双抗巨星—康方生物

1.1 具备创新力+商业化能力+国际化前景+疾病领域布局全面性的独角兽药企

康方生物成立于 2012 年，是一家集研究、开发、生产及商业化全 球病人可负担的创新抗体新药于一体的生物制药公司。聚焦肿瘤、 自身免疫、炎症、代谢疾病等重大疾病领域，已向国内市场推出 卡度尼利单抗（AK105，PD-1 单抗）、派安普利单抗（AK104， PD-1/CTLA-4 双抗）和依沃西单抗（AK112，PD-1/VEGF 双抗）， 公司已就其中 AK112（PD-1/VEGF 双抗）达成海外授权，潜在大 单品处在走向国际化的关键节点，同时公司正就伊若奇单抗 （AK101，IL-12/IL-23 双抗）、伊努西单抗（AK102，PSK9 单抗） 等临床后期研发管线逐渐向非肿瘤领域拓展，公司正逐步发展成 为具备研发创新实力+商业化能力+国际化前景+疾病领域布局全面 性的独角兽药企。

目前公司进入临床试验阶段的产品有十余种，其中依沃西单抗、 卡度尼利单抗和派安普利单抗分别在 2024 年、2022 和 2021 年获 批上市， 产品管线看点主要包括：1）产品持续放量，证明公司的商业化能力；2）肿瘤领域的研发推进，2024 年内的主要预期 进展包括依沃西单抗 1L NSCLC 等重点适应症的临床研究数据读 出、海外临床研究有序推进；3）非肿瘤领域的临床后期品种商业 规划；4）AK117、AK104 等差异化产品的潜在海外授权。

2021-2023 年，公司收入分别为 3.4/11.1/45.3 亿元，收入持续大 幅增长主要是受益于卡度尼利单抗上市后放量及依沃西单抗海外 授权带来的首付款收入。2022 至 2023 年，卡度尼利单抗销售收 入（亿元）/期末销售团队人数从 0.84%提升至 1.72%，商业化效 率不断提升。

1.2 高管团队汇聚各领域的专业人才

公司董事长兼 CEO 为夏瑜博士。创始人团队中，夏瑜博士创立康 方生物之前，曾任职于美国 PDL BioPharma （现 Abbvie）、德国 Bayer、CrownBio 等跨国制药公司、美国路易斯维尔大学医学院； 李百勇博士拥有逾 20 年学术界和生物制药工业界的从业经历，是 免疫学和抗体新药研发专家；王忠民博士拥有逾 20 年学术界和生 物制药工业界的从业经历，是蛋白质表达、纯化及蛋白质结构生 物学专家。张鹏博士于治疗生物制剂行业拥有近 20 年经验，是抗 体蛋白生物化学和分析鉴定专家。其他高管亦均在所负责的领域 经验丰富，由此公司形成了集战略规划、研发、注册、商务拓展、 生产制造等领域的竞争力于一体的高管团队。

夏瑜博士直接持有公司 15.7%的股份，且为夏氏信托（持有公司 6.87%股份）最终控制人，李百勇博士为李氏信托（持有公司约 5.08%股份）最终控制人。

1.3 Tetrabody 技术平台孕育多个全球领先的多特异性抗体药物

Tetrabody 技术是康方生物自主开发的、用于设计及生产创新四价 双特异性抗体的专有技术，基于此公司成功开发了多个全球领先 的多特异性抗体药物，包括已上市的卡度尼利单抗、预计即将上 市的依沃西单抗、全球首个且唯一在研的 TIGIT/TGF-β双抗。该 技术克服了由于双特异性抗体的高分子量导致的低效表达水平、 双特异性抗体的结构异质引起的工艺开发障碍、以及由于双特异 性抗体缺乏稳定性而导致的药物不可成药性等 CMC 难题。此外， 康方全方位新药研究开发平台（ACE 平台），涵盖了药物靶点验证、 抗体发现与临床前研究、CMC 生产工艺开发和符合 GMP 要求的 规模化生产。

二、AK105： 首个商业化产品，多项安罗替尼联合疗法在研

派安普利单抗（AK105）是目前全球唯一采用 IgG1 并进行 Fc 段改造 的 PD-1 单抗，作为公司首个商业化产品于 2021 年 8 月在国内获批上 市，目前已获批适应症包括 1L NSCLC、3L+ cHL、3L+鼻咽癌，在海 外市场，公司与正大天晴合资公司，与 Specialised Therapeutics Asia Pte Ltd 已达成合作，授予其在澳大利亚、新西兰等东南亚 11 个国家 AK105 的独家销售权。

AK105 有 3 点结构层面的差异化优势：1）采用 IgG1 亚型，稳定性是 天然 IgG4 的 100 倍以上，为疗效的发挥提供保障；不与其他 IgG 结合， 不会介导免疫逃逸；宿主蛋白残留低，减少因宿主蛋白引起的发热、输 注反应等；2）通过 Fc 段改造完全去除 ADCC/ADCP/CDC 效应，避免 免疫细胞被吞噬或杀伤；减少 ADCR 效应，减少 IL-8 释放增强疗效， 减少 IL-6 释放降低 irAE；3）通过 Fab 段修饰，可与 PD-1 蛋白上 N58 糖基化侧链结合（进口同类产品 pembrolizumab 和 nivolumab 不具备 此功能），与 PD-1 结合紧密、解离缓慢（在头对头研究中 kdis (1/s)数 据进一步佐证）、EC50 低，有效激活免疫细胞活性特异性强，不会因 激活其他通路引起不良反应。

后续 AK105 的潜在增量看点包括：1）鼻咽癌：3L+鼻咽癌处在美国注 册审批阶段，1L 鼻咽癌处在国际多中心 III 期阶段；2）与大单品安罗 替尼的联合疗法：大适应症 1L 肝细胞癌在 III 期阶段，布局了间皮瘤、 胆管癌等差异化瘤种，处在早期临床研究阶段。

AK105 作为后发上市的 PD-1 单抗在国内 PD-（L）1 单抗中占据了一 定的患者份额，期待拓展新适应症后患者份额明显提升。 AK105 作为 国产第 5 款 PD-1 单抗在国内上市时面临较激烈的市场竞争，但依然凭 借有限的适应症取得了一定的患者份额（根据 IQVIA 2023H1 数据）， 目前 AK105 联合安罗替尼布局多个适应症，有望借助正大天晴具备竞 争力的销售渠道在未来加速放量（2019 年公司与正大天晴成立合营公 司，正大天晴获得 AK105 的国内独家销售权）。

三、AK104：全球首个免疫双抗，两项新适应症 III 期结果积极

卡度尼利单抗（AK104）是康方生物自主研发的全球首创 PD-1/CTLA4 双特异性肿瘤免疫治疗药物。2022 年 6 月获批用于既往接受含铂化 疗治疗失败的复发或转移性宫颈癌患者的治疗。是世界上第一个肿瘤免 疫治疗双抗新药，也是中国的第一个双特异性抗体新药。

AK104 能够同时与 PD-1 和 CTLA-4 结合从而阻断两个免疫检查点通路， 抗 PD-1 和抗 CTLA-4 联合疗法可能会导致 ADCC、ADCP 效应，引起 T 细胞损耗和免疫不良反应，AK104 采用 IgG1 支架并改进 Fc 结构从 而消除与 FcγR 和 C1q 的结合，从而减少治疗过程中的不良反应、提 升治疗效果。

AK104 的主要适应症布局和近期预期进展：深度布局宫颈癌、胃癌、 肝癌、肺癌的多个细分适应症，其中末线宫颈癌已获批，主要后期管线 及进度为：1）一线胃癌已递交 NDA；2）一线宫颈癌期中分析达到 PFS 主要终点，OS 已显示获益趋势，计划待 OS 事件数达到后递交 sNDA；3）肝细胞癌辅助治疗 III 期入组中；4）PD-L1 阴性一线 NSCLC III 期入组中。

3.1 宫颈癌：在后线成为 BIC 方案，在一线对比联合疗法在全人群优势显著

晚期宫颈癌目前预后差，国内疾病负担极大需要新的治疗手段。中国为 世界第二大宫颈癌疾病负担国，预计到 2040 年，中国宫颈癌发病病例 达 11.6 万，相比 2020 年增长 5.7%；死亡病例将达 7.5 万例，相比 2020 年增长 26.3%，是发病和死亡病例增长最快的肿瘤之一，临床亟 需更有效的治疗手段。

AK104 针对后线宫颈癌显现 BIC 地位：AK104 获批末线宫颈癌是基于 AK104-201 的研究结果，在该研究中 AK104 针对全人群（无论 PD-L1 表达情况）实现了 33%ORR，中位 OS 达到 17.51 个月，不良反应可 控，在全人群、PD-L1 阳性人群主要疗效指标明显超过其他针对该适应 症的主要在研 PD-1 单抗单药及 PD-1 单抗+CTLA4 单抗联合疗法，此 外，对比 AK104 与目前最新的 CSCO、NCCN 针对后线宫颈癌优先推 荐的疗法（几款 PD-1 单抗、TF ADC）的注册临床研究结果，AK104 在全人群展现较好的疗效风险比：全人群 ORR 明显高于其他疗法，同时大于等于三级以上 TRAE 发生率较低，未发现 ADC 可能导致的眼毒 性风险。

AK104 治疗一线宫颈癌头对头标准疗法 III 期研究已达 PFS 终点，相 较帕博利珠单抗相似的临床研究患者 PD-L1 阴性占比更高。公司已公 告 AK104 针对 1L 宫颈癌的 III 期临床研究达 PFS 终点，在意向治疗 （ITT）人群中，PD-L1 CPS＜1 的患者占比约 26%，明显高于帕博利 珠单抗±贝伐珠单抗针对此适应症的注册临床研究 KEYNOTE-826 中 PD-L1 CPS＜1 的患者占比（约 11%），与 AK104 在 1L 宫颈癌 II 期研 究中针对 PD-L1 CPS＜1 亚组中积极的 ORR 数据（66.7%）一致，若 能够成功上市则有望惠及更广泛的患者群体。

3.2 三项新适应症临床研究进行到后期，1L 胃癌读出有竞争力的全人群数据

胃癌：直击一线全人群，针对 PD-L1 低表达人群亦有优越的长期获益。 根据 2024 年 CSCO 指南，一线胃癌的治疗主要分为 HER2 阳性、 HER2 阴性、dMMR/MSI-H 类型，其中 HER2 阳性在胃癌中占比约 20- 30%，MSI 状态在当下检测率不足，针对胃癌中占绝大部分的 HER2 阴性、MSI 状态未知的患者，一线治疗指南主要推荐化疗、免疫治疗联 合化疗，是 AK104 在一线胃癌适应症上的主要对比方案，AK104 相对 已获批的免疫疗法主要优势在于对 PD-L1 低表达胃癌的卓越疗效，在 III 期临床研究 COMPASSION-15 的 PD-L1 CPS＜5 亚组分析中显现。

肝细胞癌辅助治疗：根据 2023 年业绩展示材料及 JPM，截至 2023 年 业绩交流会，III 期临床研究入组过半，预计 2024 年内完成患者入组。

1L PD-L1 阴性 NSCLC：根据 clinical trials，对照替雷利珠单抗的 III 期临床研究于 2024 年初启动，预计 2025 年初步完成，若成功上市有 望与深度布局 NSCLC 的 AK112 形成产品协同。

四、AK112：深度布局 NSCLC，头对头免疫疗法“药王”

依沃西单抗（AK112）可阻断 PD-1 与 PD-L1 和 PD-L2 的结合，并同 时阻断 VEGF 与 VEGF 受体的结合，鉴于 VEGF 和 PD-1 在肿瘤微环 境中的共表达，与联合疗法相比 AK112 作为单一药物同时阻断这两个 靶点，可能会更有效地阻断这两个通路，从而增强抗肿瘤活性。

AK112 的主要适应症布局和近期预期进展：深度布局非小细胞肺癌， 三种细分适应症进行至后期临床研究阶段，主要适应症及研发进度为： 1 ） EGFR-TKI 经 治 EGFR 突 变 NSCLC ： 通 过 III 期 临 床研 究 HARMONi 推向海内外市场，国内部分已读出积极数据并获批上市，海 外部份预计在 2024 年内完成入组；2）一线 PD-L1 阳性 NSCLC：对 应临床研究是由公司在国内推进的 AK112-303，临床研究设计为帕博 利珠单抗对照单药治疗，已在近期公告积极的中期分析结果；3）一线 驱动基因阴性晚期鳞状 NSCLC：通过两项 III 期临床研究推向海内外市 场，包括替雷利珠单抗对照、联合化疗的国内研究 AK112-306、由合 作方 Summit 推进的帕博利珠单抗对照、联合化疗的国际多中心临床研 究 HARMONi-3，其中 AK112-306 预计在 2024 年内完成入组。由于AK112-303 和 HARMONi-3 的临床设计均为帕博利珠单抗对照， AK112-303 中期分析结果可在一定程度上预示 HARMONi-3 的大致趋 势。

AK112 全面优化 VEGF 单抗不良反应。贝伐珠单抗最严重的不良反应 为出血，AK112 通过重新设计其抗体 RBD，有效地降低上述不良反应， 来自 AK112-201、AK112-202 等研究的安全性数据可提供佐证：3 级 以上的出血发生率从贝伐珠单抗的 31%降至 1.6%。

EGFR TKI 耐药 NSCLC：有效性及安全性超越指南推荐疗法，与国内在研前沿疗法可比且有进度优势。目前国内 CSCO 指南推荐的第三代 EGFR TKI 经治 EGFR 突变 NSCLC 有化疗±贝伐珠单抗、化疗+信迪 利单抗+贝伐珠单抗，在研已读出数据的主要疗法则有替雷利珠单抗+ 贝伐珠单抗+化疗（IIT 研究）、BL-B01D1、SKB264，AK112 相比于免 疫+抗 VEGF 的联合疗法（化疗+信迪利单抗+贝伐珠单抗）对脑转移、 多种 EGFR-TKI 经治的亚组疗效亦有明显提升，患者基线和真实世界 的变化趋势一致，有望相对其他疗法惠及更多的患者，且相对在研的新 型疗法（BL-B01D1、SKB264 两款 ADC）疗效可比，具有进度优势。

一线 PD-L1 阳性 NSCLC：对比帕博利珠单抗，头对头研究报阳证明AK112 具备发挥更佳疗效的潜力。AK112-202 研究结果显示 AK112 在 一线 PD-L1 阳性 NSCLC 实现 ORR=56.3%、DCR=100%，明显优于 帕博利珠单抗单药及联合雷莫芦单抗（非头对头比较）。更为重要的是， 2024 年 5 月 31 日公司宣布，AK112 单药对比帕博利珠单抗一线治疗 PD-L1 表达阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌注册性 III 期临床研 究（HARMONi-2 或 AK112-303），由独立数据监察委员会（IDMC）进 行的预先设定的期中分析显示强阳性结果：达到无进展生存期（PFS） 的主要研究终点，更切实的证明了针对一线 PD-L1 阳性 NSCLC， AK112 具备发挥更佳疗效的潜力。

一线驱动基因阴性鳞状 NSCLC： AK112 针对 1L 驱动基因阴性鳞状 NSCLC 有国内外两项头对头同步推进中，其中面向海外市场的国际多 中心临床研究 HARMONi-3 设计为对照帕博利珠单抗联合化疗，近期公 告的中期分析结果的针对 1L PD-L1+ NSCLC 的临床研究 AK112-303 设计为对照帕博利珠单抗单药治疗（上文已述），其实验组相对对照组 的疗效提升情况可为 HARMONi-3 提供参考。

根据 IQVIA，目前帕博利珠单抗、NSCLC 分别是全球 PD-（L）1 市场 产品层面、适应症层面的重中之重，若 AK112 在国际多中心临床研究 中取得头对头帕博利珠单抗的阳性结果则将显著提升行业竞争力。

五、其他后期管线：肿瘤梯队持续丰富，自免、心血管蓄势待发

AK109：探索 VEGFR+PD-1+CTLA-4 三靶联合疗法。公司布局了 AK109（VEGFR-2 单抗）联合 AK104（PD-1/CTLA-4）的多项早期临 床研究，目前亦有部分创新药企业布局 VEGF（R）+PD-（L） 1+CTLA-4 三靶联合疗法，如恒瑞医药的 PD-L1+CTLA-4+VEGF-A 组 合疗法、信达生物的 PD-1+CTLA-4+VEGF 组合疗法、宏成药业的 PD1、CTLA-4 和 VEGF 的三特异性抗体，公司的布局符合产业趋势且具 备一定先发优势。

AK117：在头对头临床前研究显现相对主要同类品种的优势。AK117 是抗 CD47 单抗，布局了多个血液瘤和实体瘤临床研究，CD47 已成为 继 PD-1/PD-L1 及 CTLA-4 之后的新一代免疫肿瘤学疗法的热门靶点， 但 CD47 单抗相关血液学毒性严重限制其临床应用（吉利德的 Magrolimab 于 2022 年 1 月 5 日被 FDA 要求暂定临床试验，原因是溶 血相关不良反应），AK117 通过独特的结构设计避免细胞间桥接，有望 减少不良反应：AK117 不引发红细胞凝集，其机制可能与 CD47 的结 合表位有关，临床前研究显示 AK117 直到 3000nmol/L 仍不会引起人 红细胞凝集；相比之下，Magrolimab 在浓度≥4.1nmol/L 就会诱导人红 细胞凝集。

AK117 在早期临床研究结果中不良反应可控。根据 AK117-101、 AK117-102 研究中 AK117 的池化安全性数据各剂量组均未发生红细胞 凝集，最常见的不良反应为贫血，且在中低剂量组发生率较低。

心血管：伊努西单抗（AK102）是康方生物与东瑞制药合资公司康融东 方(广东)医药有限公司开发的创新 PCSK9 单抗，用于治疗原发型高胆 固醇血症和混合型高脂血症， LDL-C 升高被认为是心血管疾病的危险 因素，PCSK9 与 LDL-R 结合并促进其降解，抑制 PSCK9 则 LDL-R 降 解减少，及降低 LDL-C 水平，并进一步降低心血管事件的风险。 AK102 已于 2023 年 6 月 NDA 获 CDE 受理，申报适应症原发性高胆 固醇血症和混合型高脂血症、杂合子型家族性高胆固醇血症（HeFH） 包括 2 项，有望在 2024 年内获批上市。AK102 的 III 期临床研究结果 发布在“欧洲动脉粥样硬化学会”，预计权威背书将有利于该产品的商 业推广。

银屑病：依若奇单抗（AK101）是公司自主研发的新型全人源的 IL12/1L-23 单抗，IL-12 及 IL-23 拥有共同的 p40 亚基，分别诱导和促进 Th1 细胞与 Th17 细胞在炎症反应及免疫反应中发挥作用，AK104 通过 靶向 p40 亚基并与之结合，同时抑制 IL-12 和 IL-23 的作用，从而抑制 异常免疫反应达到治疗银屑病的目的。AK101 于 2023 年 8 月 NDA 获 CDE 受理，有望在 2024 年内获批上市，仅 4 次/年，给药频次低于其 它靶点药物，有望通过增加患者用药依从性实现差异化竞争优势。

编辑：火腿肠